慢性腎臟病患者血清人附睪蛋白的臨床研究

張婷 盧發(fā)強 宗成國 丁艷

在全球范圍,CKD的起病逐年提高。CKD的早期診斷及治療,對于減少CKD并發(fā)癥的發(fā)生,并延緩CKD發(fā)展至終末期腎病(ESRD)起著重要的作用。CKD會導(dǎo)致Ca、P代謝紊亂,進(jìn)而誘發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺激素增加、電解質(zhì)和骨代謝異常,還能引起免疫功能下降、其他組織異常鈣化,其中包括肺、心肌、心臟瓣膜和血管等繼發(fā)性鈣化［1］。本研究通過比較CKD患者血清HE4及Ca、P指標(biāo)變化,了解CKD相關(guān)實驗室檢查的臨床特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1～12月在大連市大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院住院治療的各型CKD患者40例作為觀察組,另選擇40例正常體檢者作為對照組。對照組中,男16例,女24例；年齡20～61歲,平均年齡(44.7±8.3)歲。觀察組中,男17例,女23例；年齡18～63歲,平均年齡(45.2±9.1)歲。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者近期未服用過會對Ca、P代謝造成影響的藥物以及病情加重的情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性腎損傷的患者；②存在較為嚴(yán)重的心腦血管性疾病；③患有惡性腫瘤的患者；④不能按時隨訪。

1.3 方法 所有項目的測定嚴(yán)格按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》第3版的要求進(jìn)行［2］。抽取空腹血液標(biāo)本,盡快分離血清。采用雅培i2000全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及強生VITROS 5600全自動生化免疫分析儀,HE4測定為雅培公司配套試劑；Ca、P、Scr測定為強生公司配套試劑,相應(yīng)的校準(zhǔn)品、控制品均購自所用儀器公司配套試劑。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組血清HE4、P、Ca、Scr濃度及惡心、水腫癥狀發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清HE4、P、Ca、Scr濃度比較 觀察組血清P、Ca水平均低于對照組,血清Scr、HE4水平均高于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組惡心、水腫發(fā)生情況比較 觀察組惡心、水腫發(fā)生率均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組血清HE4、P、Ca、Scr濃度比較()

表1 兩組血清HE4、P、Ca、Scr濃度比較()

注：與對照組比較,aP<0.05

表2 兩組患者惡心、水腫發(fā)生情況比較 ［n(%)］

3 討論

CKD臨床主要表現(xiàn)為連續(xù)性的蛋白尿、腎臟結(jié)構(gòu)改變、排泄性能障礙,證明腎小球功能受損。CKD患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險和死亡的幾率明顯增大。對于進(jìn)展至ESRD的患者來說,腎臟替代治療(RRT)是最終治療手段,但其供體的局限性卻是一個世界性的問題。出生時腎小球數(shù)量偏少,隨著年齡增加致使腎小球減少,以及受損于腎毒性藥物或某些疾病(比如肥胖和2型糖尿病等)所導(dǎo)致的急性或慢性腎損害為導(dǎo)致CKD病情發(fā)展的危險因素。處置CKD患者的關(guān)注點主要集中在早期預(yù)防、及早發(fā)現(xiàn)、避免危險因素、阻止病情惡化,并延緩致使腎小球不斷減少的其他因素。而調(diào)整血壓、克制腎素-血管緊張素(RAS)系統(tǒng)和干擾疾病特異性,是治療CKD的根本條件。由CKD所導(dǎo)致的并發(fā)癥,比如貧血、代謝性酸中毒和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等,也會導(dǎo)致心血管疾病并危害身體健康,必須予以診治。CKD是腎功能或腎臟結(jié)構(gòu)或兩者兼有的連續(xù)的病變并損害機體健康的一組綜合征。腎功能異常可表現(xiàn)為繼發(fā)性高血壓、水腫、蛋白尿、尿液排出異常等；這些改變往往能通過檢測血清尿素氮、血清Scr、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(CysC)的變化而診斷。腎臟結(jié)構(gòu)的變化則在影像學(xué)中所表現(xiàn)的囊腫、腫瘤,或者腎臟形態(tài)的畸形和萎縮。若排除初始病因或疾病,CKD最常發(fā)生的病理現(xiàn)象就是腎臟的纖維化。世界各地CKD的發(fā)病率在6%～13%,中國為1.6%,加拿大為5.3%,澳大利亞為5.7%,美國為7.1%,德國為2.2%,英國為5.3%。中低收入國家由于缺乏大樣本研究和標(biāo)準(zhǔn)化的診斷措施,致使CKD的流行病學(xué)不甚詳細(xì)。但醫(yī)學(xué)界注意到,大多數(shù)的流行病學(xué)調(diào)查僅是以腎小球濾過率(GFR)為基礎(chǔ),但忽略了蛋白尿的表現(xiàn)。因為缺乏登記并忽略針對兒童人群的調(diào)查,所以臨床對兒童的CKD知之甚少。在歐洲,2015年0～13歲兒童ESRD的患病率為5.5每百萬年齡相關(guān)人口(pmarp)。根據(jù)之前的評估,0～13歲兒童的患病率為7.8 pmarp,低于美國0～13歲年齡段的兒童患病率為13.3 pmarp［3］。在發(fā)達(dá)國家中,先天性尿路疾病(CAKUT)是絕大多數(shù)兒童CKD發(fā)病的因素；相反的,在中低收入國家中,感染和腎小球的病變等后天原因占據(jù)絕大部分。雖然CKD在>60歲人群中更為多見,但年輕人卻是更容易進(jìn)展成為ESRD。而且,盡管女性CKD發(fā)病率比男性高,但男性卻更輕易進(jìn)展成為ESRD。與CKD有關(guān)的多見的基礎(chǔ)疾病是高血壓和糖尿病。糖尿病患者中,CKD的發(fā)病率約為35%～45%,但至今仍未明確是因為糖尿病直接導(dǎo)致的CKD,還是繼發(fā)于糖尿病的微小血管硬化所導(dǎo)致的。但在中低收入國家中,CKD與感染、腎小球腎炎以及治療不當(dāng)關(guān)系密切。隨著人口老齡化的不斷進(jìn)展,中低收入國家的CKD患者將顯著增加。另外,早產(chǎn)兒和低體重兒的晚期CKD發(fā)病率關(guān)系密切。CKD高風(fēng)險的人群中包括澳大利亞土著人、非洲裔美國人、中南美洲的西班牙人、加拿大土著人、南亞人、東亞人和太平洋島民,這些人群因為遺傳因素和環(huán)境因素的互相反應(yīng)形成高危因素。特定類型的CKD提示地域特點的發(fā)病原因,但通常很難判斷,但懷疑有特殊的感染、毒素、生活方式或氣候等有關(guān)原因。在拉丁美洲、斯里蘭卡、印度、喀麥隆、墨西哥和澳大利亞的甘蔗園和其他從事農(nóng)業(yè)活動的人群中,CKD就來源不明［4］。CKD作為致死的一個主要因素在過去的30年里死亡率明顯增多(從1990年的第22位上升至2020年的第16位),現(xiàn)在占全球致殘致死性疾病的1.47%,并以每年0.8%的速度增加［5］。這些數(shù)據(jù)主要來自于腎功能的檢查統(tǒng)計,而排除了蛋白尿在CKD的診斷意義。但死亡率跟隨表皮生長因子受體(eGFR)的下降而升高,與蛋白尿的水平呈正相關(guān)性,接受RRT治療的死亡率更高。接受透析治療的患者,其5年生存率是45%～55%,其中血透和腹透的生存率無明顯差異。接受腎臟移植治療后的患者,接受尸體供源的患者其5年生存率是84%,而接受活體供源的患者則升高到94%,其預(yù)后更好。透析患者的預(yù)期壽命是一般健康人群的35%～40%。Ca、P代謝的紊亂是CKD主要的并發(fā)癥,尤其是終末期腎病患者。磷主要經(jīng)腎臟排泄,約75%的磷經(jīng)腎臟排泄,因此,當(dāng)GFR下降時,就會出現(xiàn)磷潴留。HE4是乳清酸型的擁有4個二硫鍵核心域(WFDC)的蛋白,HE4基因編碼蛋白的分子量為13 KD,而糖化后的HE4蛋白是含有2個WFDC結(jié)構(gòu)域的單肽,分子量約為20～25 KD。目前研究HE4與組織器官纖維化的僅有腎臟,目前暫時沒有HE4與其他組織器官纖維化的有關(guān)報道。研究發(fā)現(xiàn),HE4是腎纖維化時,肌成纖維細(xì)胞中上升最多的因素。肌成纖維細(xì)胞會在導(dǎo)致腎纖維化的進(jìn)程中起主要作用。HE4來自于纖維化有關(guān)的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的［5］。腎纖維化患者中血清HE4濃度顯著上升,并且還在纖維化的腎組織中的腎小管和腎間質(zhì)也測量到了HE4。在CKD早期,血P濃度由于PTH的Ca、P調(diào)節(jié)作用可以保持正常,因此,CKD早期患者血P表現(xiàn)正常。本組研究結(jié)果顯示,CKD患者中的血清P、Ca濃度產(chǎn)生明顯的變化,這說明了在CKD期,可以根據(jù)血清P濃度干擾Ca、P代謝紊亂的方法,對病情進(jìn)行判斷,對調(diào)整高血P具有顯著的價值。同時CKD患者,其血清HE4濃度均增高,血清HE4濃度與Scr關(guān)系密切,隨著其升高而上升。血清HE4的異常靈敏性和檢出率顯著優(yōu)于Scr。

綜上所述,在臨床上常規(guī)檢測Scr、P、Ca,聯(lián)合檢測HE4濃度具有重要性的指導(dǎo)意義。目前,堅持合理的Ca、P代謝平衡,已經(jīng)作為改良CKD患者的存活率與下降死亡率的主要檢測方式。但是,對是否能將血清HE4作為一種評估腎小球濾過功能的早期指標(biāo),還必須等待大量臨床應(yīng)用研究的證實。