擴(kuò)張型心肌病患者血清趨化素、腎上腺髓質(zhì)素前體中間段及生長(zhǎng)分化因子-15水平及意義

劉軍友，張亞豪，劉鵬輝，何飛

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

血清趨化素、腎上腺髓質(zhì)素前體中間段(mid-regional fragment of pro-adrenomedullin，MR-ProADM)及生長(zhǎng)分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)是心血管疾病新的生物標(biāo)志物，與心血管疾病的發(fā)生、進(jìn)展有關(guān)[1]。趨化素、MR-ProADM及GDF-15在擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)中的作用機(jī)制不明，在DCM診斷中的參考價(jià)值也不明確。本研究旨在探討趨化素、GDF-15及MR-ProADM在DCM中的水平變化及意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2019年8月至2020年8月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的65例DCM患者，納入DCM組。另選取年齡及性別相匹配的健康者60名作為對(duì)照組。研究對(duì)象自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2016年歐洲心臟病協(xié)會(huì)關(guān)于心肌及心包疾病工作組報(bào)告中DCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性心臟??；②發(fā)熱；③嚴(yán)重高血壓；④腦梗死急性期；⑤結(jié)締組織??；⑥惡性腫瘤；⑦嚴(yán)重肝、腎損傷；⑧重癥感染；⑨急性心肌梗死；⑩大動(dòng)脈炎；肌炎；精神疾病。

1.3 資料收集于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘靜脈血，離心收集血清。檢測(cè)肌酐、血常規(guī)、肝功能、腦利尿鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)等指標(biāo)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清趨化素、MR-ProADM、GDF-15水平，試劑盒購(gòu)自河南鼎瀚生物技術(shù)有限公司，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。研究對(duì)象均接受心臟彩超檢查，測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)等。

2 結(jié)果

2.1 臨床指標(biāo)兩組男性占比、年齡、吸煙史、飲酒史、血紅蛋白比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組比較，DCM組肌酐、尿酸、BNP、趨化素、MR-ProADM及GDF-15水平較高，LVEDD、左房直徑較大，LVEF較低(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 DCM組及對(duì)照組基本臨床特征及化驗(yàn)、超聲指標(biāo)比較

2.2 趨化素、MR-ProADM、GDF-15之間的相關(guān)性Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，趨化素與MR-ProADM呈中度正相關(guān)(r=0.572，P<0.001)，趨化素與GDF-15呈中度正相關(guān)(r=0.590，P<0.001)，MR-ProADM與GDF-15呈中度正相關(guān)(r=0.545，P<0.001)。

2.3 趨化素、MR-ProADM、GDF-15、BNP輔助診斷DCM的價(jià)值借助ROC曲線得到趨化素、MR-ProADM、GDF-15、BNP輔助診斷DCM的最佳截?cái)嘀捣謩e為72.56 μg·L-1、357.4 ng·L-1、1 135.2 ng·L-1、538 μg·L-1，相應(yīng)的約登指數(shù)、曲線下面積、95% CI見(jiàn)表2，ROC曲線見(jiàn)圖1。

表2 血清趨化素、MR-ProADM、GDF-15、BNP輔助診斷DCM的價(jià)值

圖1 血清趨化素、MR-ProADM、GDF-15、BNP預(yù)測(cè)DCM的ROC曲線

3 討論

DCM的心臟超聲表現(xiàn)為心肌重構(gòu)，而心肌重構(gòu)會(huì)進(jìn)一步加重心力衰竭。在心肌原發(fā)損傷和心肌重構(gòu)的過(guò)程中，多種神經(jīng)體液因子水平異常升高。炎癥因子趨化素、神經(jīng)激素MR-ProADM以及GDF-15水平在心血管疾病中升高[1]。有研究表明，趨化素在小鼠脂肪組織中高表達(dá)并可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化，故確定趨化素是一種脂肪因子[3-4]。一項(xiàng)探討小鼠心肌細(xì)胞活性與趨化素相關(guān)途徑關(guān)系的研究結(jié)果表明，趨化素以劑量和時(shí)間依賴(lài)的方式直接誘導(dǎo)培養(yǎng)的心肌細(xì)胞凋亡，與細(xì)胞凋亡有關(guān)的Thr308處蛋白激酶B磷酸化過(guò)程被趨化素抑制[5]。細(xì)胞凋亡是一種嚴(yán)格調(diào)控細(xì)胞死亡的過(guò)程，在各種心血管疾病中發(fā)揮著重要作用，如心肌梗死、再灌注損傷和心力衰竭[6]。趨化素水平與炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)，會(huì)導(dǎo)致心功能不全[7]。在本研究中，DCM組趨化素水平較對(duì)照組高。這反映了DCM患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)活躍，心肌細(xì)胞壞死、凋亡較多。ROC曲線顯示趨化素對(duì)DCM的輔助診斷價(jià)值較高。

腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin，ADM)最初是從腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤中分離出的52個(gè)氨基酸組成的多肽，具有擴(kuò)張血管、利尿利鈉、降低血壓的作用[8]。多種心血管疾病(心力衰竭、高血壓、冠心病等)患者的ADM水平明顯升高[9]。心力衰竭時(shí)，室壁張力的增加促進(jìn)ADM釋放，ADM在體液、電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)及心腎調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要的作用[10]。ADM本身不穩(wěn)定，半衰期短，但MR-ProADM的穩(wěn)定性良好，與ADM水平成線性相關(guān)[11]。通過(guò)檢測(cè)MR-ProADM水平可以反映血清ADM水平。在本研究中，DCM組MR-ProADM水平較對(duì)照組高，MR-ProADM對(duì)DCM的輔助診斷價(jià)值也較高。

GDF-15是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族的重要成員之一，為一種重要的分泌性應(yīng)激蛋白，參與多種器官組織損傷修復(fù)及細(xì)胞生長(zhǎng)分化過(guò)程[12]。本研究結(jié)果顯示，DCM組GDF-15水平高于對(duì)照組。ROC曲線提示，GDF-15水平對(duì)DCM的輔助診斷價(jià)值較高。GDF-15水平升高反映心臟負(fù)荷較重，心肌重構(gòu)過(guò)程較快。在壓力超負(fù)荷狀態(tài)(血管緊張素Ⅱ依賴(lài)性)下，心肌細(xì)胞合成和分泌GDF-15增加，GDF-15刺激炎癥因子釋放，促進(jìn)心肌細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原蛋白合成和沉淀，參與心肌纖維化和心肌重構(gòu)[13]。

心臟磁共振及尸檢提示，DCM患者心肌重構(gòu)、心腔擴(kuò)大、心室壁變薄，正常心室肌細(xì)胞壞死、凋亡，纖維結(jié)締組織增生[14]。心肌重構(gòu)加速正常心肌細(xì)胞凋亡，炎癥細(xì)胞、成纖維細(xì)胞聚集，加重心力衰竭，左心室前負(fù)荷增加，舒張期心室張力增加，進(jìn)一步釋放GDF、趨化素、ADM等，促進(jìn)膠原纖維沉積，導(dǎo)致心肌重構(gòu)進(jìn)入惡性循環(huán)。

在DCM患者中，趨化素、MR-ProADM、GDF-15水平升高。檢測(cè)上述指標(biāo)有助于輔助診斷DCM。趨化素、MR-ProADM、GDF-15相互之間呈中度正相關(guān)，這表明其可能共同參與了DCM的發(fā)病過(guò)程。本研究為橫斷面回顧性研究，樣本量較少，結(jié)果可能存在偏倚，需要多中心大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)上述結(jié)果。