風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后嚴(yán)重高膽紅素血癥合并急性腎損傷患者的不良預(yù)后及其危險(xiǎn)因素

李 露，王 勃，徐臣年，陳小蘭

風(fēng)濕性心臟病主要由于急性風(fēng)濕性心臟炎引起，易造成心臟瓣膜的永久損害，通常需要在體外循環(huán)下行心臟瓣膜手術(shù)治療。 然而，盡管手術(shù)技術(shù)和圍術(shù)期的管理有所提高，但因風(fēng)濕性心臟病行瓣膜置換手術(shù)患者的術(shù)后死亡率仍然較高［1－2］。

據(jù)以前的報(bào)道揭示，心臟瓣膜術(shù)后高膽紅素血癥和急性腎損傷（acute kidney injury， AKI）較常見，其發(fā)生率都超過(guò)30%［3－5］。 值得注意的是，這兩者的發(fā)生都增加患者的ICU 時(shí)間和住院天數(shù)，甚至增加患者的死亡率［3］。 此外，據(jù)國(guó)外有關(guān)心臟體外循環(huán)手術(shù)報(bào)道，術(shù)后膽紅素濃度超過(guò)正常值上限5 倍左右則明顯增加患者的死亡率［6］。 目前，大多數(shù)文獻(xiàn)主要著重于分析總體心臟瓣膜術(shù)后發(fā)生高膽紅素血癥或AKI 的危險(xiǎn)因素，而忽略了不同心臟瓣膜疾病的發(fā)病機(jī)制、疾病嚴(yán)重程度的分類、預(yù)后以及手術(shù)方式可能是不同的這個(gè)事實(shí)。 因此將不同的心臟瓣膜疾病全部納入一項(xiàng)研究中來(lái)分析，極有可能降低結(jié)論的特異性和可重復(fù)性。 到目前為止，關(guān)于風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)嚴(yán)重高膽紅素血癥合并AKI患者的預(yù)后報(bào)道較少，其長(zhǎng)期預(yù)后也是未知的。

本研究的目的是通過(guò)回顧性風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后嚴(yán)重高膽紅素血癥合并AKI 患者的臨床資料，旨在探討這些患者長(zhǎng)期不良預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素，有利于早期采取干預(yù)措施來(lái)改善患者不良預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 從本院電子病例系統(tǒng)回顧性篩選2015年1 月至2018 年12 月行心臟瓣膜手術(shù)的患者。 因風(fēng)濕性心臟病行瓣膜手術(shù)并且術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重高膽紅素血癥合并AKI 的患者被納入研究。 重度高膽紅素血癥被定義為術(shù)后任何一次測(cè)量血清膽紅素濃度＞85.5 μmol／L。 AKI 診斷依據(jù)2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織（kidney disease improving global out?comes，KIDGO）制定的AKI 分期標(biāo)準(zhǔn)［7］。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜16 歲；②瓣膜手術(shù)并非因風(fēng)濕性心臟病引起；③術(shù)前已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重高膽紅素血癥患者；④術(shù)前行持續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replace?ment therapy，CRRT）患者。

1.2 資料收集 資料收集主要包括納入患者的術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后臨床資料。 術(shù)前資料包括：年齡、性別、既往史、術(shù)前心功能狀態(tài)、最接近手術(shù)的一次實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、肝腎功能等生化指標(biāo)、血?dú)夥治龊湍笜?biāo)等；術(shù)中資料包括體外循環(huán)時(shí)長(zhǎng)及用藥情況、術(shù)中輸血、尿量情況等；術(shù)后資料包括實(shí)驗(yàn)室檢查、機(jī)械通氣時(shí)間、CRRT、膽紅素吸附（bilirubin adsorb， BA）或血漿交換（plasma exchange， PE）、血管活性藥物的使用、住院時(shí)間、ICU 監(jiān)護(hù)時(shí)間、住院死亡率等。 此外，采用急性生理和慢性健康（acute physiology and chronic health， APACHE Ⅱ）評(píng)分、序貫器官衰竭估計(jì)（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分、終末期肝病模型（model for end－stage liver disease， MELD）評(píng)分對(duì)術(shù)前和術(shù)后疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。 對(duì)出院時(shí)存活的患者進(jìn)行了電話隨訪，以獲得患者的長(zhǎng)期預(yù)后。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 24.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示。 單因素COX 回歸分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素COX 回歸分析，以探索遠(yuǎn)期死亡的危險(xiǎn)因素。 采用Kaplan－Meier 分析估算累計(jì)生存率，采用log－rank 檢驗(yàn)評(píng)估不同分組之間長(zhǎng)期生存率的差異。 雙側(cè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料 本研究共收集197 例行心臟瓣膜手術(shù)發(fā)生嚴(yán)重高膽紅素血癥患者，排除非風(fēng)濕性心臟病患者42 例、術(shù)前發(fā)生嚴(yán)重高膽紅素血癥6例和未發(fā)生AKI 患者29 例，最終120 例患者納入此研究。 納入患者的基線資料如表1 所示。 男性44例（36.7%），平均年齡（53.27±8.65）歲。 術(shù)前膽紅素濃度為（28.36±15.89）μmol／L，肌酐濃度為（99.80±41.81）μmol／L。 術(shù)后中位隨訪時(shí)間為18.77 月，1例患者在術(shù)后13 天失訪。 納入患者的結(jié)局如表2所示。 43 例（35.8%）住院死亡。 1 年、2 年和3 年累積死亡率分別是41%、41.9%和44.5%（圖1A）。

2.2 遠(yuǎn)期死亡的COX 單因素回歸分析 單因素分析顯示，術(shù)前APECHE Ⅱ評(píng)分與患者遠(yuǎn)期死亡有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余變量包括年齡、性別、糖尿病、高血壓、膽紅素濃度、肌酐濃度、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)等在兩組之間的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 術(shù)中變量包括手術(shù)經(jīng)歷時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間和術(shù)中輸血量與患者遠(yuǎn)期死亡有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后變量包括血小板濃度、SOFA評(píng)分、術(shù)后膽紅素峰值濃度、膽紅素濃度達(dá)峰值時(shí)間、AKI 的不同分期、CRRT 的使用、血漿置換或膽紅素吸附、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)長(zhǎng)、術(shù)后總輸血量和ICU入住時(shí)長(zhǎng)與遠(yuǎn)期死亡相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 見表3。

圖1 Kaplan－Meier 生存曲線分析結(jié)果

表1 納入患者的基線資料（n＝120）

表2 納入患者的結(jié)局（n＝120）

表3 單因素COX 回歸分析納入患者遠(yuǎn)期死亡的危險(xiǎn)因素

圖1B 的生存曲線顯示，與AKI 1 期患者相比，AKI 2 期和AKI 3 期患者的長(zhǎng)期生存率顯著較低（P＜0.001），圖1C 的生存曲線揭示出現(xiàn)膽紅素峰值濃度≥4.5 d 的長(zhǎng)期生存狀況要顯著差于出現(xiàn)膽紅素峰值濃度＜4.5 d 的患者（P＜0.001）。

2.3 遠(yuǎn)期死亡的COX 多因素回歸分析 多因素COX 回歸分析發(fā)現(xiàn)納入患者遠(yuǎn)期死亡的危險(xiǎn)因素包括術(shù)中輸血量、術(shù)后機(jī)械通氣、AKI 2 期和AKI 3期（表4 模型一）。 當(dāng)把膽紅素濃度達(dá)峰值時(shí)間是否大于4.5 d 放入多因素分析中，揭示晚出現(xiàn)膽紅素峰值濃度（≥4.5 d）顯著增加遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)（表4模型二）。

表4 多因素COX 回歸分析納入患者遠(yuǎn)期死亡的危險(xiǎn)因素

3 討 論

據(jù)報(bào)道高膽紅素血癥和AKI 是心臟瓣膜術(shù)后常見的并發(fā)癥并且增加了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。 然而，到目前為止，關(guān)于風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后嚴(yán)重高膽紅素血癥合并AKI 患者的長(zhǎng)期預(yù)后報(bào)道較少。本研究通過(guò)分析關(guān)于風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后嚴(yán)重高膽紅素血癥合并AKI 患者的長(zhǎng)期預(yù)后及其危險(xiǎn)因素，有幾個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)：①患者的住院死亡、遠(yuǎn)期死亡和CRRT 的需求高于以前的報(bào)道；②AKI 2期和3 期以及晚發(fā)的膽紅素峰值濃度顯著增加了患者的遠(yuǎn)期死亡。

以前的研究指出瓣膜置換術(shù)后高膽紅素血癥相關(guān)的死亡率約為19%［3］，瓣膜置換術(shù)后AKI 的相關(guān)死亡率約為8%～21%［8－9］，心臟術(shù)后嚴(yán)重AKI 需要CRRT 的發(fā)生率為3%～8%［10－11］。 本研究顯示風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后嚴(yán)重高膽紅素血癥合并AKI 患者的住院死亡率為35.8%，CRRT 的發(fā)生率是21.7%。 這個(gè)高發(fā)的不良預(yù)后可能是由于本研究納入了風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后同時(shí)發(fā)生了高膽紅素血癥和AKI 兩個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥的患者。 術(shù)后高膽紅素血癥和AKI 的發(fā)生可能與風(fēng)濕性心臟病本身的嚴(yán)重程度以及相關(guān)手術(shù)損害相關(guān)。 此外，以前的研究也揭示高濃度的膽紅素會(huì)引起顱內(nèi)細(xì)胞凋亡以及增加細(xì)胞氧化應(yīng)激［12］，引起呼吸衰竭［13］、血小板降低［14］等。 最近的一項(xiàng)動(dòng)物研究也指出高膽紅素血癥可誘導(dǎo)促凋亡作用，加重腎缺血再灌注損傷［15］，這可能會(huì)增加CRRT 的使用，也可能是此研究高死亡率的潛在機(jī)制之一。

本研究顯示術(shù)中輸血量是風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后嚴(yán)重高膽紅素血癥合并AKI 患者的遠(yuǎn)期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 術(shù)中輸血量的增加可能導(dǎo)致溶血，一方面引起膽紅素負(fù)荷增加，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的高膽紅素血癥以及延遲膽紅素峰值的出現(xiàn)［3］，另一方面術(shù)中溶血引起游離血紅蛋白急劇上升［16］，從而引起腎小管上皮細(xì)胞損傷而導(dǎo)致腎臟灌注不良［17］。相應(yīng)地，這些患者往往也需要更長(zhǎng)時(shí)間的機(jī)械通氣。Farag 等人［6］對(duì)大樣本心臟術(shù)后高膽紅素血癥患者的預(yù)后研究顯示晚發(fā)膽紅素峰值濃度（超過(guò)術(shù)后3.5 d）是1 年死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 本研究也進(jìn)一步揭示了術(shù)后晚發(fā)膽紅素峰值濃度（超過(guò)術(shù)后4.5 d）是遠(yuǎn)期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 Farag 等人表明在心臟術(shù)后不同的膽紅素峰值濃度及出現(xiàn)時(shí)間可能存在不同的機(jī)制。 術(shù)后立即發(fā)生高膽紅素血癥且濃度達(dá)到峰值，隨后又迅速下降可能反映了體外循環(huán)手術(shù)對(duì)血液和肝功能的短暫損害。 大多數(shù)情況下，一旦供氧充足以及心輸出量足夠，這種形式的高膽紅素血癥往往可以自行的恢復(fù)。 而術(shù)后膽紅素濃度持續(xù)增加可能是由于心力衰竭所致肝功能不全的結(jié)果。因此，優(yōu)化患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要。 最近，有研究指出膽紅素吸附和血漿置換在降低膽紅素濃度方面顯示出良好的效果［18］。 然而在這個(gè)領(lǐng)域還需進(jìn)一步研究。

與以往的研究類似，術(shù)后AKI 2 期和3 期是遠(yuǎn)期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，生存曲線進(jìn)一步揭示了與AKI 1 期相比，AKI 2 期和3 期患者的遠(yuǎn)期死亡率較高。 一項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，AKI 患者患慢性腎臟病和終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)更高，且風(fēng)險(xiǎn)隨AKI的嚴(yán)重程度而增加［19］。 盡管本研究沒(méi)有對(duì)出院后腎功能進(jìn)行評(píng)估，但嚴(yán)重AKI 患者更可能是由于出現(xiàn)了慢性腎臟病或終末期腎病而導(dǎo)致了較高的遠(yuǎn)期死亡率。

本單心回顧性研究存在一些缺陷。 患者由于出院后未能及時(shí)監(jiān)測(cè)肝腎功能，其肝腎功能轉(zhuǎn)歸情況無(wú)法得知。 因此，需要大量的多中心前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步改善這些不足之處。

4 結(jié) 論

高膽紅素血癥和AKI 是風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥。 術(shù)后AKI 2 期和3 期以及晚發(fā)的膽紅素峰值顯著增加了風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)嚴(yán)重高膽紅素血癥合并AKI 患者的遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)。 因此，對(duì)這些患者應(yīng)該給予密切關(guān)注、及時(shí)的治療和護(hù)理，對(duì)改善患者不良預(yù)后具有重要意義。