嬰幼兒體外循環(huán)心臟手術(shù)后急性腎損傷

肖 絨（綜述），周榮華（審校）

心臟手術(shù)后急性腎損傷（cardiac surgery－associ?ated acute kidney injury， CSA－AKI）是指發(fā)生在心臟外科術(shù)后的急性腎功能損害，根據(jù)不同的患者人群及心臟手術(shù)類型，CSA－AKI 的發(fā)生率差異較大，在成人為5%～45%，通常接近30%［1］；對于小兒先天性心臟病心臟手術(shù)，CSA－AKI 是其心臟術(shù)后的最常見并發(fā)癥，發(fā)生率為15%～64%，遠(yuǎn)高于成人，尤其是1 歲以內(nèi)的嬰幼兒及新生兒發(fā)生CSA－AKI 的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［2－3］。 CSA－AKI 增加?jì)胗變盒呐K術(shù)后血管活性藥物用量，延長呼吸機(jī)輔助時(shí)間、ICU 時(shí)間及住院時(shí)間，增加術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率［4－5］。 某些患兒還會遷延為慢性腎臟功能不全，影響患兒遠(yuǎn)期預(yù)后［4］。 因此，加強(qiáng)對嬰幼兒CSAAKI 的全面認(rèn)識，早發(fā)現(xiàn)、早診斷，并及時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)和治療，既能有效降低CSA－AKI 的發(fā)生率，還進(jìn)一步降低其不利影響和死亡率，具有重大臨床意義。 本文對嬰幼兒CSA－AKI 的高危因素與致病機(jī)制、AKI 分級及常用診斷標(biāo)準(zhǔn)、防治措施以及相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在通過對嬰幼兒CSA－AKI的合理認(rèn)識，為臨床診療提供依據(jù)，改善心臟手術(shù)患兒的近期及遠(yuǎn)期預(yù)后。

1 嬰幼兒CSA－AKI 的高危因素及致病機(jī)制

1.1 高危因素 Piggott 等［6］對6～29 d 先天性心臟病患兒進(jìn)行研究，表明術(shù)前超聲示小腎臟、術(shù)前應(yīng)用氨基糖苷類藥物及選擇性腦灌注與術(shù)后AKI 的發(fā)生密切相關(guān)。 Blinder 等［7］對430 名年齡小于3 個(gè)月的小嬰兒心臟手術(shù)患者的研究顯示，年齡、功能性單心室狀態(tài)、高基線血清肌酐（serum creatinine，SCr）水平、先天性心臟病手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)分級評分（the risk adjustment in congenital heart surgery－1， RACHS－1）、體外循環(huán)（extracorporeal circulation， ECC）應(yīng)用及ECC 時(shí)間為CSA－AKI 的危險(xiǎn)因素。 Alabbas等［2］發(fā)現(xiàn)ECC 時(shí)間大于120 min 是CSA－AKI 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且心臟術(shù)后體外膜氧合（extracor?poreal membrane oxygenation，ECMO） 的 使用也 與CSA－AKI 高度相關(guān)。 Morgan 等［8］研究報(bào)道，ECC時(shí)間大于180 min 和深低溫停循環(huán)是CSA－AKI 發(fā)生的獨(dú)立高危因素。 Li 等［4］在一項(xiàng)對311 名小兒心臟手術(shù)的調(diào)查研究中表明，機(jī)械通氣時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、ICU 時(shí)間、RACHS－1 分級及年齡等因素都與CSA－AKI 的發(fā)生相關(guān)，且年齡越小，心臟術(shù)后越易受缺血及炎性損傷因子的侵害。

綜合已有多項(xiàng)相關(guān)研究，嬰幼兒CSA－AKI 發(fā)生的高危因素可分為兩類：腎性因素和腎外性因素。腎性因素包括：腎臟灌注減少、腎小球?yàn)V過率（glo?merular filtration rate，GFR）降低以及腎毒性藥物的影響。 腎外性因素可分為患者因素、血流動力學(xué)因素及炎癥因素。 患者因素包括：術(shù)前合并基礎(chǔ)腎臟疾病、低齡、低體重、RACHS－1≥3 分、紫紺及ECC低溫（中度及深低溫）。 血流動力學(xué)因素包括：長時(shí)間ECC 轉(zhuǎn)流、深低溫停循環(huán)、未糾正的或殘余心臟畸形、低心排血量綜合征、術(shù)后大劑量及長時(shí)間血管活性藥物的使用、術(shù)后ECMO 輔助、長時(shí)間呼吸機(jī)輔助及術(shù)后早期液體超負(fù)荷等。 炎癥因素包括全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥和膿毒性休克［9］。

1.2 致病機(jī)制 研究報(bào)道，術(shù)后舒張壓下降與CSA－AKI 的發(fā)展是獨(dú)立相關(guān)的［10］。 也有相關(guān)研究顯示，無論是圍手術(shù)期還是ECC 期間，腎臟灌注及氧供是CSA－AKI 的重要預(yù)測因素，低灌注、低氧供以及氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等高氧耗狀態(tài)均可導(dǎo)致腎臟損傷［1］。 CSA－AKI 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且為多因素共同作用，至今尚未完全明確。 綜合現(xiàn)有研究表明，血流動力學(xué)不穩(wěn)定、炎癥損傷及腎內(nèi)外毒素的影響是導(dǎo)致CSA－AKI 的主要機(jī)制，并且所有損傷均最終發(fā)展為腎小管損傷。

2 CSA－AKI 對患兒預(yù)后的影響

2.1 近期預(yù)后 Blinder 等［7］以2003 年至2008 年這六年期間的430 名小于90 d 的先天性心臟病的小嬰兒為研究對象，結(jié)果顯示CSA－AKI 會延長ICU時(shí)間，且AKIN（Acute Kidney Injury Network）分級越高，其ICU 時(shí)間越長；AKIN 2 級和3 級會延長機(jī)械通氣時(shí)間及術(shù)后血管活性藥物使用；AKIN 3 級與出院時(shí)超聲心動圖顯示的整體性心室收縮功能障礙獨(dú)立相關(guān)。 Sethi 等［5］以2012 年1 月至2013 年3 月期間收治的208 名先天性心臟病患兒為研究對象，發(fā)現(xiàn)CSA－AKI 可增加血管活性藥物使用，延長術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 時(shí)間及住院時(shí)間。 Piggott 等［6］以6～29 d 的先天性心臟病手術(shù)且術(shù)前無腎臟疾病的95 名新生兒為研究對象，研究得出CSA－AKI 與術(shù)后早期液體超負(fù)荷（體液增加大于15%）及死亡率增加密切有關(guān)；術(shù)后液體超負(fù)荷大于30%的CSAAKI 患兒，其死亡率高達(dá)100%。 Li 在其一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究中，以1 月至18 歲的心臟手術(shù)患者為對象，以SCr 水平較術(shù)前增加＞50%來診斷CSA－AKI，次要指標(biāo)為機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 時(shí)間、住院時(shí)間、急性透析及在院死亡率，多元回歸研究顯示CSA－AKI 會增加患兒術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 時(shí)間及住院期間死亡率［4］。

2.2 遠(yuǎn)期預(yù)后 Ueno 等［11］回顧性研究114 名接受心臟手術(shù)的新生兒，采用新生兒改良版KDIGO（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，改善全球腎病預(yù)后組織）標(biāo)準(zhǔn)對CSA－AKI 進(jìn)行分類，得出嚴(yán)重CSA－AKI 會漸進(jìn)導(dǎo)致多器官功能衰竭。 也有研究顯示，患兒CSA－AKI 可能會導(dǎo)致術(shù)后腎功能不全的進(jìn)一步惡化，增加晚期慢性腎臟疾病的發(fā)病率，甚至增加遠(yuǎn)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)［12］。

3 嬰幼兒CSA－AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)及分級

3.1 臨床常用的CSA－AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前臨床上常用的AKI 診斷分級標(biāo)準(zhǔn)，包括：RIFLE（risk， injury，failure， loss of kidney function， and end－stage renal failure）、AKIN 及KDIGO 三種，分別見表1［13］、表2［13］、表3［14］。 廣泛應(yīng)用于嬰幼兒AKI 診斷分級的是改良RIFLE，即pRIFLE（pediatric RIFLE），見表4［15］。pRIFLE 采用估計(jì)肌酐清除率（SCr clearance rate， eC?Cr）及尿量兩項(xiàng)指標(biāo)，此標(biāo)準(zhǔn)在小兒心臟手術(shù)圍術(shù)期的應(yīng)用已得到驗(yàn)證。

表1 RIFLE 標(biāo)準(zhǔn)分級［13］

表2 AKIN 標(biāo)準(zhǔn)分級［13］

表3 KDIGO 標(biāo)準(zhǔn)［14］

表4 pRIFLE 標(biāo)準(zhǔn)分級［15］

3.2 各診斷標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)勢及局限性 目前，RIFLE 和A?KIN 診斷標(biāo)準(zhǔn)均廣泛地被應(yīng)用于心臟外科領(lǐng)域。 迄今，已有多項(xiàng)相關(guān)臨床研究采用RIFLE 診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)基于基礎(chǔ)SCr／GFR 及尿量的指標(biāo)，其特異性及敏感性高，并提出AKI 晚期的轉(zhuǎn)歸，當(dāng)腎功能進(jìn)展為損傷和衰竭時(shí)其預(yù)測性較好。 但RIFLE 診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在局限性：①基線SCr 和GFR 較難獲得，急性透析質(zhì)量倡議（Acute Dialysis Quality Initiative， ADQI）推薦使用腎臟病飲食改良研究公式（MDRD 公式）來評估GFR，是否適用尚需驗(yàn)證［13］；②研究發(fā)現(xiàn)，SCr 輕微的變化，即使未達(dá)到Risk 分級，也與死亡率密切關(guān)聯(lián)［16］。 pRILFE 標(biāo)準(zhǔn)使用eCCr 指標(biāo)［eCCr ＝0.413×身高（cm）／eCCr［9］］，據(jù)報(bào)道，患者術(shù)后在ICU 的前3 天，eCCr 其在非AKI、AKI－R 及AKI－I 分級診斷中顯示出重大意義［17］。 Englberger 等研究表明，pRI?FLE 標(biāo)準(zhǔn)相較于AKIN 標(biāo)準(zhǔn)更為準(zhǔn)確［18］。 Tanyildiz等［19］通過對145 名先天性心臟手術(shù)患兒的研究，得出結(jié)論：與其它AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，pRILFE 標(biāo)準(zhǔn)更為廣泛地應(yīng)用于早期識別小兒CSA－AKI。

AKIN 標(biāo)準(zhǔn)分別采用AKI 1、2、3 期來替代R、I、F的分級，并且提高AKI 的診斷敏感性。 但AKIN 標(biāo)準(zhǔn)仍存在局限性：①由于AKIN 標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間窗限定為術(shù)后48 h 以內(nèi)，可能會漏診SCr 上升較緩慢的患者［20］；②AKI 的診斷要求每日檢測SCr 值，臨床上存在一定困難［21］。

有關(guān)KDIGO 診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究報(bào)道，KDIGO 標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合RIFLE 和AKIN 標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)了CSA－AKI 的良好術(shù)前預(yù)測，此應(yīng)用有助于及時(shí)干預(yù)以改善患者預(yù)后［22］。 相關(guān)專家小組普遍認(rèn)為該標(biāo)準(zhǔn)側(cè)重于AKI的預(yù)防、藥理和透析管理，缺乏臨床試驗(yàn)證據(jù)，無法提供強(qiáng)有力的循證建議和持續(xù)有效的治療［23］。KDIGO 診斷標(biāo)準(zhǔn)的使用有待進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

截止到目前的研究，三種標(biāo)準(zhǔn)相較之下，pRILFE標(biāo)準(zhǔn)更適合于嬰幼兒CSA－AKI 的早期識別和診斷。

4 反應(yīng)CSA－AKI 的生化指標(biāo)

4.1 生化指標(biāo)分類 反應(yīng)CSA－AKI 的生化指標(biāo)眾多，可分為：①傳統(tǒng)的生物標(biāo)記物：SCr 值、尿量、GFR；②近端小管生物標(biāo)記物：中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinaseassociated li?pocalin， NGAL）、腎損傷分子（kidney injury molecule 1， KIM－1）、血清胱抑素C （cystatin C ）、肝型－脂肪酸結(jié)合蛋白（liver－fatty acid binding protein，LFABP）；③G1 期阻滯生物標(biāo)記物：基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子2（tissue inhibitor of metalloproteinase－2，TIMP－2）、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7（insulinlike growth factor－binding protein 7，IGFBP7）；④炎癥標(biāo)記物：白介素（interleukin，IL）－6、IL－18 等［9］。

4.2 新型生化指標(biāo)的臨床意義 研究表明，CSAAKI 患者在術(shù)后4 h 尿液中NGAL 增加，之后急劇下降［24］。 相較于心臟手術(shù)ECC 時(shí)間小于150 min 患者，ECC 時(shí)間＞150 min 的患者其4 h 尿NGAL 水平明顯升高［25］。 4 h 尿L－FABP 水平是心臟術(shù)后AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［26］。 據(jù)報(bào)道稱，血清胱抑素C、尿NGAL 及尿L－FABP 在心臟術(shù)后2 h 升高，比SCr開始升高的時(shí)間大致提前24 ～48 h［27］。 KIM－1 在ECC 后6 ～12 h 升高，并且維持至ECC 后48 h［28］。IL－18 作為一種促炎性細(xì)胞因子，在嬰幼兒心臟手術(shù)過程中，其在尿中水平于ECC 后6 h 可檢出并且在ECC 后12 h 達(dá)25 倍以上［25］。 心臟術(shù)后4 h 尿TIMP－2 乘以IGFBP7 超過0.3 μg／L，對于心臟術(shù)后AKI 有重要預(yù)測作用［24］。 尿KIM－1、胱抑素C、L－FABP、IL－18 檢測在術(shù)后3 h 內(nèi)同時(shí)升高，伴或不伴SCr 升高，能較好地預(yù)測院內(nèi)死亡率或者腎臟替代治療（re?nal replacement therapy， RRT）的發(fā)生率［24］。

簡言之，ECC 開始后2 ～4 h NGAL 和L－FABP是最早的指標(biāo)，KIM－1 和IL－18 是中間段指標(biāo)（心臟術(shù)后6 ～12 h 升高），以上所有標(biāo)記物相較于SCr 都更為敏感。 相比較于SCr、尿素氮等傳統(tǒng)的生化指標(biāo)，檢測新型生物標(biāo)記物（NGAL、KIM－1、胱抑素C、L－FABP、IL－18）更能早期發(fā)現(xiàn)CSA－AKI 并及時(shí)干預(yù)。 新型生物標(biāo)記物有待于廣泛應(yīng)用于臨床，以指導(dǎo)早期干預(yù)，改善不良預(yù)后。

5 防治措施

嬰幼兒CSA－AKI 的防治原則，應(yīng)該從上述高危因素及致病機(jī)制著手，盡可能規(guī)避導(dǎo)致CSA－AKI 的高危因素，消除其致病因素，采用敏感、合理的診斷標(biāo)準(zhǔn)以早期診斷，從而早期干預(yù)，最大限度地降低其不利影響。 同時(shí)，嬰幼兒CSA－AKI 的防治也應(yīng)該是多學(xué)科的范疇，包括術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后多個(gè)環(huán)節(jié)。

5.1 術(shù)前防治 術(shù)前的防治措施主要為：積極糾正患兒心衰狀態(tài)，維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，防止缺氧發(fā)作及避免腎毒性藥物的使用。

5.2 術(shù)中防治

5.2.1 目標(biāo)導(dǎo)向灌注（goal－directed perfusion， GDP）降低CSA－AKI 心臟手術(shù)中，尤其是ECC 非生理灌注期間是CSA－AKI 防治的核心環(huán)節(jié)，保證腎臟灌注及氧供需平衡，同時(shí)減少氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，可有效降低腎臟損傷。 近年提出的GDP［29－30］是整合各種監(jiān)測手段的精細(xì)化、個(gè)體化灌注策略，在傳統(tǒng)氧供需平衡監(jiān)測指標(biāo)，如混合靜脈血氧飽和度及乳酸的基礎(chǔ)上，結(jié)合氧供、氧耗、二氧化碳生成指數(shù)等氧代謝指標(biāo)，以氧供指數(shù)（DO2I）及最佳血壓作為灌注的目標(biāo)，以指導(dǎo)ECC 灌注流量及血壓的管理。 ECC 期間的DO2I 通過泵流量乘以動脈血氧含量來計(jì)算，與獨(dú)立的灌注指數(shù)、紅細(xì)胞壓積、血液氧合等指標(biāo)相比，DO2I 能更好的綜合反應(yīng)機(jī)體氧供情況。 因此，DO2I 是反應(yīng)ECC“最佳” 灌注的最重要因素之一。多項(xiàng)對成人的研究顯示，GDP 策略能有效降低CSAAKI 發(fā)生［31－32］。 Ranucci 等通過前瞻性觀察性臨床研究，指出ECC 中DO2I 低于260 ml／（m2· min）會導(dǎo)致乳酸明顯增加。 而關(guān)于冠狀動脈旁路移植術(shù)中DO2I 與CSA－AKI 相關(guān)性的研究表明，DO2I 低于272 ml／（m2·min）是CSA－AKI 的重要預(yù)測因子［33］。 隨后，de Somer 等回顧性分析意大利兩所不同醫(yī)院心臟手術(shù)患者臨床資料，結(jié)果顯示DO2I 低于262 ml／（m2·min）是CSA－AKI 的獨(dú)立相關(guān)因素［32］。 2018年，一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，ECC 中維持DO2I大于280 ml／（m2·min），能顯著降低CSA－AKI 發(fā)生率［31］。 GDP 策略為ECC 提供了一種更加安全的灌注模式，有利于提高ECC 中組織器官低灌注狀態(tài)的早期識別率，并及時(shí)進(jìn)行相應(yīng)處理，提高ECC 質(zhì)量，改善患兒近期及遠(yuǎn)期愈合。 然而在嬰幼兒ECC 心臟手術(shù)中，GDP 灌注策略降低CSA－AKI 的確切作用亟待進(jìn)一步深入研究。

5.2.2 近紅外光譜（near Infrared Spectrum，NIRS）的應(yīng)用 NIRS 作為一個(gè)無創(chuàng)、實(shí)時(shí)、連續(xù)的監(jiān)測手段，已越來越多地應(yīng)用于嬰幼兒心臟手術(shù)的圍術(shù)期，以監(jiān)測腦、腎臟等重要臟器的局部組織氧飽和度，反應(yīng)組織灌注及氧供需平衡，在指導(dǎo)圍術(shù)期管理、降低嬰幼兒心臟術(shù)后并發(fā)癥和死亡率中具有一定的價(jià)值，尤其對于紫紺大量側(cè)枝循環(huán)、主動脈弓縮窄及離斷等復(fù)雜先心手術(shù)患兒。 近期幾項(xiàng)對嬰幼兒心臟手術(shù)圍術(shù)期采用NIRS 監(jiān)測腎臟氧飽和度（renal oxygen saturation，RSO2）的小規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)，長時(shí)間低RSO2與CSA－AKI 的發(fā)生相關(guān)［34－35］。 Ruf 等［34］以59名接受ECC 心臟手術(shù)的嬰兒為研究對象，術(shù)中NIRS監(jiān)測腎氧飽和度，結(jié)合pRILFE 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行CSA－AKI診斷，結(jié)果顯示嬰兒心臟術(shù)中長時(shí)間低RSO2與CSA－AKI 的發(fā)生密切相關(guān)，相關(guān)性優(yōu)于傳統(tǒng)生化指標(biāo)。 Owens 等［36］對40 例接受雙心室矯治術(shù)的嬰兒進(jìn)行連續(xù)NIRS 監(jiān)測局部RSO2，RSO2值＜50%持續(xù)超過2 h 可預(yù)測術(shù)后48 h 內(nèi)CSA－AKI 的發(fā)生。

53 術(shù)后防治 CSA－AKI 的腎臟支持治療，主要包括使用平衡晶體溶液、避免使用腎毒性藥物、連續(xù)性靜脈－靜脈RRT、嚴(yán)格控制血糖及腸內(nèi)外營養(yǎng)等［37］。其中RRT 包括腹膜透析、間歇性血液透析和持續(xù)RRT。 腹膜透析設(shè)備簡單，易于實(shí)施，因此成為患兒心臟術(shù)后RRT 的首選。 Mah 表明液體超負(fù)荷會導(dǎo)致CSA－AKI 患者死亡率增加，特別是小兒心臟術(shù)后。 因此優(yōu)化液體管理對于提高CSA－AKI 患兒的預(yù)后尤為重要［38］。 有研究表明多巴胺及非諾多泮基于對血管的擴(kuò)張作用，對嬰幼兒CSA－AKI 的預(yù)防和治療是可行的。 也有研究報(bào)道促紅細(xì)胞生成素通過預(yù)防組織缺血和炎癥反應(yīng)而具有臟器功能保護(hù)作用。 新型CSA－AKI 防治措施，如遠(yuǎn)端缺血預(yù)適應(yīng)、左旋門冬氨酸、右美托咪啶、左西孟旦、烏司他丁等的應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。

6 小結(jié)

CSA－AKI 是嬰幼兒心臟手術(shù)后常見并發(fā)癥，且發(fā)生率高，直接影響患兒預(yù)后。 至今，針對嬰幼兒ECC CSA－AKI 的發(fā)生，沒有確切的預(yù)防及治療措施，其很大程度上是因?yàn)锳KI 早期發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，而錯過了最佳干預(yù)時(shí)機(jī)。 AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)、危險(xiǎn)因素及生化指標(biāo)等方面的研究進(jìn)展，使得臨床上能夠早診斷、早治療，從而有可能減少死亡率及改善患者預(yù)后。對GDP 灌注策略及NIRS 的不斷深入研究及臨床應(yīng)用，將提高早期嬰幼兒ECC 中腎臟低灌注狀態(tài)的識別率，并及時(shí)予以處理措施，提高嬰幼兒ECC 質(zhì)量，降低CSA－AKI 的發(fā)生，從而改善患兒預(yù)后。

總而言之，早發(fā)現(xiàn)、早診斷及前期干預(yù)、治療，對嬰幼兒CSA－AKI 具有重大意義，需要麻醉師、外科醫(yī)師及重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)師們共同努力。