小兒體外心肺復(fù)蘇臨床結(jié)果的回顧性研究

鄧宇航，羅丹東，朱衛(wèi)中，郭予雄，章曉華，溫樹生，陳寄梅，莊 建，周成斌

體外心肺復(fù)蘇（extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR）是對傳統(tǒng)心肺復(fù)蘇（conventional cardiopulmonary resuscitation，CCPR）不能恢復(fù)自主循環(huán)（restoration of spontaneous circulation， ROSC）或反復(fù)心臟驟停不能維持血流動力學(xué)穩(wěn)定的患者，快速實施體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygen?ation，ECMO）技術(shù)替代心肺功能，以保證重要臟器有效灌注與充足氧供［1］。 2009 年至2015 年間，體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organi?zation， ELSO）的數(shù)據(jù)顯示新生兒和兒科ECPR 的數(shù)量分別增加了35%和67%［2］，與接受CCPR 的兒童相比，ECPR 插管兒童的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后更佳。 因此，當(dāng)心臟驟停的病因被認(rèn)為是“可能恢復(fù)或適合心臟移植”時，美國心臟協(xié)會（American Heart Associa?tion，AHA）建議對該心臟病患兒考慮使用ECPR［3］。對于小兒患者，國外各中心所報告的ECPR 出院生存率從14%到56%不等［4］。 與ECPR 生存相關(guān)的危險因素包括神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，高乳酸和較長的ECMO 持續(xù)時間等［5］。 國內(nèi)兒童ECPR 起步較晚，對于控制ECPR 生存相關(guān)危險因素的經(jīng)驗不足。 本文回顧單中心小兒ECPR 臨床資料，探討死亡與并發(fā)癥的高危因素，以指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究是經(jīng)廣東省人民醫(yī)院倫理審查委員會審核批準(zhǔn)（GDREC2019775H）后進(jìn)行的一項單中心回顧性研究。 該研究納入了本院在2015 年1 月至2018 年12 月之間接受ECPR 的所有14 歲（不包含）以下患者。 ECPR 的定義是在院內(nèi)心臟驟停的心肺復(fù)蘇中使用ECMO。

當(dāng)發(fā)生心臟驟停，經(jīng)過CCPR 處理5～10 min 不能恢復(fù)ROSC 或恢復(fù)ROSC 但不能維持循環(huán)穩(wěn)定，隨時可能再次心臟驟停，啟動ECPR 救治流程，告知家屬，ECMO 團(tuán)隊組裝ECMO 管路，外科建立插管。ECMO 管路主要有ECMO 套包（索林）或離心泵（美敦力）和膜肺（Medos）的組裝管路。 插管地點(diǎn)分布在手術(shù)室、小兒ICU 或普通病房。 ECMO 持續(xù)時間定義為從插管開始到最終拔管的時間。 插管部位分為中央插管（胸骨正中切開，升主動脈／右房）、腹股溝插管（股靜脈／動脈）或右頸部插管（頸內(nèi)靜脈／頸總動脈）。 采集ECMO 轉(zhuǎn)流前后的生命體征，記錄患兒ECMO 前24 h 內(nèi)血?dú)夥治鲋凶畈畹膒H、乳酸（lactic acid， Lac）和HCO3－離子數(shù)值；收集ECMO轉(zhuǎn)流后24 h 內(nèi)的實驗室檢測指標(biāo)，包括血紅蛋白、血小板計數(shù)、淋巴細(xì)胞、膽紅素、白蛋白和肌酐（cre?atinine，Cr）等。

1.2 ECMO 相關(guān)并發(fā)癥的分類如下 ①嚴(yán)重出血并發(fā)癥，定義為需要返回手術(shù)室止血或其他需要處理的出血事件。 ②嚴(yán)重血栓并發(fā)癥，膜肺或管路中可見血栓，需要更換管路。 ③ECMO 期間病原體培養(yǎng)陽性，包括呼吸道分泌物、尿液、血液、傷口分泌物或胸骨培養(yǎng)物。 ④嚴(yán)重腎臟損害，需接受連續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）：啟動CRRT 的標(biāo)準(zhǔn)包括少尿腎衰竭、尿毒癥、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂和代謝紊亂。 ⑤神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥：包括腦出血、腦梗塞、癲癇發(fā)作、腦死亡和腦循環(huán)障礙等，主要表現(xiàn)為昏迷、抽搐、四肢肌肉強(qiáng)直、瞳孔對光反射異常等體格檢查異常。

主要結(jié)局是生存至出院，次要結(jié)局是生存至ECMO 脫機(jī)。 本研究評估了影響ECMO 生存和并發(fā)癥的因素，特別是需要接受CRRT 治療的腎臟并發(fā)癥因素。

1.3 統(tǒng)計分析 計量資料采用t檢驗、均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤（±s）表示，卡方檢驗用以比較分類變量。 運(yùn)用單變量logistic 回歸模型評估與ECPR 后出院生存相關(guān)的所有潛在因素，然后使用與出院生存率相關(guān)的所有臨床因素和統(tǒng)計學(xué)上顯著因素擬合多變量logistic 回歸模型。 采用單變量logistic 回歸模型評估與接受CRRT 相關(guān)的所有潛在因素，然后使用與CRRT 相關(guān)的統(tǒng)計學(xué)上顯著因素擬合多變量logistic回歸模型，并報告原始比值比（OR）。 所有統(tǒng)計分析均使用SPSS 23.0 版本進(jìn)行，P＜0.05 被認(rèn)為有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般特征 共有52 名患兒獲得ECPR 支持被納入研究，其中13 名為新生兒（≤28 d），30 名嬰兒（28 d～1 歲）和9 名兒童患者（1 ～14 歲）。 其中19例（36.5%）患者存活至脫機(jī)，10 例（19.6%）存活至出院。 存活組和死亡組之間，包括性別、年齡、體重、身長、心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmonary bypass， CPB）時間、主動脈阻斷（aortic cross clamp，ACC） 時間、ECPR 前血壓等沒有統(tǒng)計學(xué)差異，見表1。

表1 ECPR 患兒的一般特征（±s）

表1 ECPR 患兒的一般特征（±s）

注：CPB：心肺轉(zhuǎn)流；ACC：主動脈阻斷；ECPR：體外心肺復(fù)蘇；MAP：平均動脈壓；ECMO：體外膜氧合；CCPR：傳統(tǒng)心肺復(fù)蘇

存活患兒（n ＝10） 死亡患兒（n ＝42） P 值男性［n（%）］ 7（21.2） 26（78.8） 0.633年齡（月） 19.8±10.9 15.3±6.4 0.718體重（kg） 8.4±2.6 7.5±1.4 0.715身長（cm） 35.8±10.0 53.8±5.2 0.355手術(shù)患兒（n ＝41）CPB 時間（min） 133.2±45.2 150.1±17.7 0.322 ACC 時間（min） 58.6±18.4 81.6±9.4 0.785 ECPR 前血壓MAP（mmHg） 49.0±4.6 42.3±2.6 0.330 ECMO 持續(xù)時間（h） 87.5±14.8 89.8±8.2 0.388入院主要診斷 0.017復(fù)雜先心?。踤（%）］ 3（8.5） 32（91.5）簡單先心?。踤（%）］ 3（23） 10（77.0）非先心?。踤（%）］ 4（100） 0（0）CCPR 時間（min） 34.9±2.4 96.9±3.8 0.037術(shù)后至ECMO 啟動轉(zhuǎn)流的間隔時間（min） 350±37.4 418±52.6 0.552

52 例ECPR 患兒的主要病種是先天性心臟?。ê喎Q先心病，n ＝48），其中復(fù)雜先心病（n ＝35）包括法洛四聯(lián)癥、陶－賓綜合征、右心室雙出口、左心發(fā)育不全綜合征、先天性大血管轉(zhuǎn)位等；簡單先心?。╪ ＝13）主要有房間隔缺損、室間隔缺損等。 非先心?。╪ ＝4）病種包括爆發(fā)性心肌炎、新生兒敗血癥、先天性膈疝。 復(fù)雜先心病患兒存活率為8.6%，簡單先心病存活率23%，非先心病患兒全部存活出院（P＝0.017）。 存活與死亡患兒ECMO 支持時間沒有顯著差異。 單因素分析中，存活患兒相較死亡患兒的CCPR 時間更短（P＝0.037）。

2.2 ECPR 插管地點(diǎn)和部位 ECPR 插管地點(diǎn)在手術(shù)室、心外ICU 以及普通住院病房（表2），心外ICU建立ECPR 的例數(shù)最多，在手術(shù)室插管開展ECPR的存活率高（P＜0.05）。 根據(jù)患兒的年齡、體重、外周血管粗細(xì)以及手術(shù)方式等決定插管部位，然而ECPR 插管部位（中央、頸部、腹股溝）在存活率方面無顯著統(tǒng)計差異。

2.3 ECPR 前的實驗室指標(biāo) ECPR 前存活與死亡患兒的血紅蛋白、血小板計數(shù)、淋巴細(xì)胞、膽紅素、白蛋白和Cr 等數(shù)值沒有統(tǒng)計學(xué)差異。 死亡患兒的肌酸激酶同工酶（creative kinase MB， CKMB）明顯高于存活患兒（P＝0.001）。 ECPR 前24 h 最差血?dú)夥治鲋?，存活患兒的Lac、pH 和HCO3－值均低于死亡患兒（P＜0.01），見表3。

表2 ECPR 的插管地點(diǎn)和部位［n（%）］

2.4 ECMO 的并發(fā)癥 ECMO 的主要并發(fā)癥如圖1所示，分別包括腎功能不全、出血、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、感染和血栓。 其中腎功能不全是最常見的并發(fā)癥，少尿是突出表現(xiàn)，均采用CRRT 治療，主要方式包括血液透析和腹膜透析兩種，其中腹膜透析14 例，血液透析5 例。 在本研究中，有3 名患兒因腎功能衰竭引起的嚴(yán)重高鉀血癥在ECPR 前接受CRRT 治療，有19 例（70.3%）患兒是ECPR 后因少尿接受CRRT 治療。 出血或血栓形成并發(fā)癥在兩組之間無明顯差異。 7 名（13.4%）患兒在ECMO 期間有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥表現(xiàn)，在存活與死亡患兒之間并無顯著的統(tǒng)計學(xué)差異（P＝0.505），3 名（5%）患者在ECMO 期間血培養(yǎng)陽性，無1 例患兒存活至出院。

表3 ECPR 前的實驗室指標(biāo)（±s）

表3 ECPR 前的實驗室指標(biāo)（±s）

注：Cr：肌酐；CKMB：肌酸激酶同功酶；Lac：乳酸；PaCO2：動脈二氧化碳分壓； PaO2：動脈氧分壓

項目 存活患者（n＝10） 死亡患者（n＝42） P 值血紅蛋白（g／L） 119.0±7.0 118.6±3.7 0.593血小板計數(shù)（×109／L） 198.7±50.5 86.2±15.6 0.076淋巴細(xì)胞計數(shù)（×109／L） 2.5±0.5 2.4±0.3 0.449膽紅素（μmol／L） 35.5±9.8 45.8±6.6 0.361白蛋白（g／L） 26.0±2.8 23.9±1.4 0.611 Cr（μmol／L） 59.7±8.1 78.1±6.1 0.065 CKMB（U／L） 84.7±36.0 262.8±32.5 0.001血?dú)夥治鰌H 7.4±0.0 7.3±0.0 0.006 Lac（mmol／L） 2.0±0.4 10.7±0.7 0.003 HCO3－（mmol／L） 23.5±1.0 20.7±1.4 0.008 PaCO2（mmHg） 37.1±3.3 44.0±3.7 0.123 PaO2（mmHg） 220.5±45.4 172.9±20.2 0.820

圖1 ECPR 患兒的并發(fā)癥分布

2.5 接受CRRT 的相關(guān)因素 腎臟損傷是本中心最常見并發(fā)癥，均采用CRRT 支持治療。 對CRRT 相關(guān)因素進(jìn)行了多元Logistic 回歸分析（表4）。 單因素分析中ECMO 持續(xù)時間、ECPR 前的平均動脈壓以及ECPR 前是否ROSC 均與進(jìn)行CRRT 治療有關(guān)。隨著ECMO 持續(xù)時間的增加，接受CRRT 治療的概率會有所增加。 ECPR 前患兒的平均動脈壓降低也將導(dǎo)致接受CRRT 的概率增加。 是否ROSC 與接受CRRT 存在負(fù)相關(guān)。 ECPR 前曾經(jīng)歷過ROSC 的患兒，相較于未經(jīng)ROSC 患兒，接受CRRT 的危險將會增加。 多元Logistic 回歸模型中，并未發(fā)現(xiàn)ECPR 前Cr 值與接受CRRT 顯著相關(guān)（P＝0.400）。

表4 CRRT 相關(guān)危險因素的多元logistic 回歸分析

2.6 與生存相關(guān)的危險因素 對出院生存相關(guān)的危險因素進(jìn)行Logistic 回歸模型分析（表5）。 單因素分析中，相關(guān)危險因素包括復(fù)雜先心病、插管地點(diǎn)、CKMB 指標(biāo)、Lac 水平以及HCO3－的濃度。 將以上五種指標(biāo)納入多元回歸分析后發(fā)現(xiàn)，插管前患兒的乳酸水平與生存相關(guān)（中位數(shù)為10.35 mmol／L）。本中心高Lac 水平患兒（Lac＞10.35 mmol／L）的死亡危險約是低Lac 患兒的3 倍。 而入院診斷為復(fù)雜先心病的患兒，其死亡危險較之非復(fù)雜先心病患兒更高，具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。 HCO3－可能是與生存相關(guān)的危險因素之一，但在本研究中，由于樣本量等問題，尚未發(fā)現(xiàn)其與ECMO 患兒的出院生存相關(guān)。

表5 ECPR 患兒生存相關(guān)危險因素

3 討 論

相對于成年ECPR，小兒ECPR 報道仍有限。AHA 在2016 年發(fā)布的指南評估中顯示，相較于院內(nèi)CCPR 時間超過10 min 的患兒，ECPR 更能改善患兒的出院生存率，且具有良好的神經(jīng)功能預(yù)后［6］。2000 年至2011 年間，該組織研究了3 765 例患者，其中591（16%）接受了ECPR，3 165（84%）接受了CCPR，ECPR 患兒40%（237／591）的出院率遠(yuǎn)高于CCPR 患兒27%（862／3 165）出院生存率［7－8］。 本文根據(jù)單中心的數(shù)據(jù)探討影響ECPR 后有利結(jié)局的臨床相關(guān)因素。

3.1 心臟驟停及復(fù)雜先心病 在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）中收治的新生兒和嬰兒中，有1%～2.2%的概率發(fā)生心臟驟停，而在兒科重癥監(jiān)護(hù)病房（PICU）中收治的患兒中，則有2%～6%的心臟驟停［10－11］。已報道的出院患兒數(shù)據(jù)，嬰兒的存活率介于20%～61%之間，兒科人群中存活率則介于10%～44%之間［12］。 在本項單中心回顧性研究中，患者群體中ECPR 的總體存活率為19%，低于2018 年ELSO 注冊報告的數(shù)據(jù)［13］，可能與本研究中先心病比例高相關(guān)。 多因素分析中復(fù)雜先心病是死亡的危險因素。而在Schmidt 等人提出的SAVE 評分中指出，先心病是一項重要的危險因素［14］。 復(fù)雜先心病患兒往往意味著更長的手術(shù)持續(xù)時間、心臟殘余畸形以及愈發(fā)不良的一般狀況。 研究指出在接受心臟直視手術(shù)后得到ECMO 支持的兒童中，約有四分之一有解剖學(xué)上的殘留問題［15］，該數(shù)據(jù)在復(fù)雜先心病患兒中比例可能更高，其中以殘余分流及肺動脈高壓為主。積極評估所有術(shù)后兒科心臟手術(shù)患者的殘留病變，早期發(fā)現(xiàn)殘留病變和再次干預(yù)能夠有效改善ECPR的臨床預(yù)后。

3.2 高Lac 水平 CPR 持續(xù)時間長或心臟停跳時間較長的患兒可能會發(fā)生明顯的代謝性酸中毒和血清Lac 升高。 ECMO 后持續(xù)性代謝性酸中毒和血清Lac 升高可能是由于ECMO 流量不佳而引起的，其與插管大小或位置、出血、血容量不足、填塞、過度血管舒張、側(cè)支徑流過多或左心室擴(kuò)張有關(guān)［16］。 在本研究中，幸存者和非幸存者之間的Lac 水平存在顯著差異（P＝0.016），這表明血Lac 水平是ECMO 患兒病情惡化的獨(dú)立危險因素，研究結(jié)果與其他研究相似，較高的Lac 水平與ECMO 脫機(jī)失敗及死亡顯著相關(guān)［17］。 因此，盡早應(yīng)用ECMO 逆轉(zhuǎn)灌注不良和清除Lac 血癥對于ECPR 的預(yù)后至關(guān)重要［18］。

3.3 低灌注時間 延長的低灌注時間將導(dǎo)致器官終末期損害，例如嚴(yán)重的腎臟或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，預(yù)后不良。 因此，應(yīng)盡早決定使用ECPR 以保持器官功能。 在波士頓兒童醫(yī)院，若患兒經(jīng)過兩輪藥物復(fù)蘇后ROSC 失敗，且心肺復(fù)蘇持續(xù)時間為21 ～45 min［16］，則啟動ECPR。 在本研究中，低灌注持續(xù)時間為34.9 ～96.9 min，部分患兒的ECPR 程序時間過長。 單因素分析中，CCPR 時間與患兒的生存率有關(guān)（P＝0.037）。 在心臟術(shù)后高?；純褐?，延遲關(guān)胸及常備預(yù)充好的ECMO 設(shè)備或能節(jié)省ECPR 時間。

3.4 腎臟并發(fā)癥 急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是本中心ECMO 患兒最常見并發(fā)癥。 ECMO 支持基礎(chǔ)上進(jìn)行CRRT 的主要目的是治療或預(yù)防液體超負(fù)荷，AKI 和電解質(zhì)失衡［19－20］。 ELSO 注冊中心的回顧性研究表明，死亡患兒往往存在更多的AKI 和CRRT 傾向，AKI 和CRRT 均可獨(dú)立預(yù)測ECMO 治療后新生兒及兒童的死亡風(fēng)險［21］。 本研究中ECMO持續(xù)時間長、低平均動脈血壓等會導(dǎo)致患兒接受CRRT 的機(jī)率增加，從而影響患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后。 但存活和死亡患兒ECPR 前的Cr 水平在統(tǒng)計學(xué)上并無差異，表明患兒術(shù)前未存在腎臟損傷，ECPR 后發(fā)生急性腎損傷，可能是心臟驟停及CPR 期間出現(xiàn)的腎臟低灌注狀態(tài)所致［22］。 因此，本研究認(rèn)為可能是AKI 而非CRRT 本身會增加患兒的死亡風(fēng)險［23］。

3.5 不足之處 本研究中的不足主要有患兒ECPR數(shù)量有限，病種以先心病為主，不能全面反應(yīng)ECPR患兒的預(yù)后，危險因素的分析變量不足，仍需進(jìn)行多中心研究來提高患兒的樣本量。

4 結(jié) 論

單中心研究顯示非心臟手術(shù)患兒的存活率高，復(fù)雜先心病降低小兒ECPR 的存活率。 腎功能不全并發(fā)癥是小兒ECPR 的主要并發(fā)癥，與ECPR 的持續(xù)時間、ECPR 前的平均動脈壓相關(guān)。 ECPR 前24 h 內(nèi)血Lac 值是評價小兒ECPR 預(yù)后的關(guān)鍵危險因素。