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    田薊苷固體分散體的制備及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究

    2021-05-21 08:30于寧譚梅娥鄭瑞芳曾曉紅

    于寧 譚梅娥 鄭瑞芳 曾曉紅

    【摘 要】 目的:制備田薊苷固體分散體(Til-SD),并考察其體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為。方法:以體外Til累積溶出度為考察指標(biāo),采用單因素試驗(yàn)對制備方法、載體的種類、載體與原料比例、制備溫度、制備時(shí)間分別考察,在單因素試驗(yàn)基礎(chǔ)上,采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化制備工藝。通過差示掃描量熱法(DSC)對Til-SD物相進(jìn)行表征。大鼠灌胃給藥后,HPLC法測定Til血藥濃度,計(jì)算主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果:采用溶劑-熔融法,載體為Plasdone S-630,Til與載體的比例為1∶7,制備溫度為80℃、制備時(shí)間為60min時(shí),制備的Til-SD的累積溶出度較原料藥增加最為明顯,在溶出30min時(shí),累積溶出度可達(dá)91.1%,較原料藥提高了7.4倍多。Til以非晶型狀態(tài)均勻分散于載體Plasdone S-630中。與Til原料藥比較,固體分散體相對生物利用度提高到218.5%。結(jié)論:固體分散體可促進(jìn)Til口服吸收,提高其生物利用度。

    【關(guān)鍵詞】 田薊苷;固體分散體;體內(nèi)藥動(dòng)學(xué);差示掃描量熱法;生物利用度

    【中圖分類號】R285.5 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號】1007-8517(2021)04-0019-06

    Abstract:Objective To prepare tilianin solid dispersions, and to investigate its in vivo pharmacokinetic behaviors.Methods Taking the cumulative percentage of dissolution in vitro as the index of investigation, taking the preparation technology, type of carrier, the ratio of carrier to raw material, mixing temperature and mixing time were the investigation factors. Based on the single factor experiment, orthogonal experiment design was used to optimize the experiment. Differential Scanning Calorimetry (DSC) was used to characterize the optimal solid dispersion. Rats were given intragastrical administrtaion, after which HPLC was adopted in the plasma concentration determination of tilianin, and main pharmacokinetic parameters were calculated.Results The optimum prepartion process of tilianin solid dispersion prepared is melting-solvent method, when the carrier was Plasdone S-630, the ratio of raw materials to carriers was 1∶7, mixing temperature was 80℃ and the mixing time was 60min, the cumulative dissolution percentage of tilianin solid dispersion can reach 91.1% in 30min, which is more than 7.4 times higher than tilianin. Tilianin mostly existed in solid dispersion in amorphous form. Compared to tilianin, the bioavailability of tilianin solid dispersions was enhanced to 218.5%,repectively.Conclusion Solid dispersion technology can obviously promote the in vivo absorption of tilianin and enhance its bioavailability.

    Keywords:Tilianin; Solid dispersion; In vivo pharmacokinetics; Differential Scanning Calorimetry; Bioavailability

    田薊苷(Tilianin,Til)是從新疆維吾爾族習(xí)用藥材香青蘭中,提取分離得到的天然黃酮類活性單體。香青蘭主要用于治療冠心病和高血壓,始載于維吾爾古典醫(yī)籍《阿里卡農(nóng)》,已經(jīng)有數(shù)百年的藥用歷史。課題組前期研究證明,Til是香青蘭抗心肌缺血再灌注損傷的主要活性物質(zhì),與普萘洛爾療效相比,較小劑量的Til即具有同等作用[1-5]。但Til水溶性差,在37℃純水中的平衡溶解度為1.57mg/L,導(dǎo)致其體內(nèi)吸收受到極大限制,嚴(yán)重影響藥效發(fā)揮[6-8]。

    固體分散體(Solid Dispersion,SD)是將難溶性藥物在一定條件下高度分散到水溶性高分子材料中形成的一種給藥制劑,其制備工藝相對簡單,能夠?qū)⑺幬锔叨确稚?,可大大改善藥物的溶出與吸收,從而提高藥物生物利用度,近年來,它已成為改善中藥難溶性藥物溶解性的常用技術(shù)[9-16]。因此,本實(shí)驗(yàn)將Til制成固體分散體(Til-SD),測定累積溶出度,采用DSC技術(shù)研究晶型變化,考察體內(nèi)藥動(dòng)學(xué),以期為Til相關(guān)口服制劑研究提供參考。

    1 儀器與材料

    Agilent1200高效液相色譜儀(美國Agilent公司);DRT TW型調(diào)溫電熱套(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司);AB135-S梅特勒-托利多電子天平(瑞士);ZRS-8GD智能溶出儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司);101-1型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠);DZF-150型數(shù)顯恒溫真空干燥箱(河南省大康縣教材儀器廠);EYELASB-2000型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海愛朗儀器有限公司);Vortex-5渦旋混合器(海門市其林貝爾儀器制造有限公司);KQ-100 DE型數(shù)控超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司);200F-3型差示掃描量熱儀(德國耐士科技有限公司)。

    田薊苷原料藥(批號:20171012,純度≥98%,新疆維吾爾自治區(qū)藥物研究所);PVPK30(批號:93811436W0,德固賽中國投資有限公司);Eudragit EPO100(批號:B060362009, 德固賽中國投資有限公司);Plasdone S-630(批號:15100265044,德國BASF公司);乙腈(色譜純,美國Fisher公司);其他試劑均為分析純;清潔級SD大鼠,體質(zhì)量230~270g,購自新疆醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物中心,許可證號:SCXK(新)2011-0004。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 Til含量測定

    2.1.1 色譜條件 Hypersil BDS C18 色譜柱(250mm×4.6mm,5μm);流動(dòng)相為乙腈-0.5%甲酸水溶液(27∶73);體積流量1.0mL/min;波長為330nm;柱溫為35℃。

    2.1.2 線性關(guān)系考察 精密稱取Til對照品適量,加入適量乙腈超聲溶解,配制成每1mL含Til 180μg的對照品儲(chǔ)備液,采用乙腈逐步稀釋成1.80、3.24、9.00、12.60、18.00、27.00μg/mL的系列Til對照品溶液,在“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件下進(jìn)樣測定,以峰面積(Y)對溶液質(zhì)量濃度(X)進(jìn)行回歸,得方程為Y=29.311X+2.3420,r= 0.9993,表明在1.80~27.00μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

    2.1.3 方法學(xué)考察 取濃度為18.00μg/mL的Til對照品溶液,在上述色譜條件下,連續(xù)進(jìn)樣6次,測得峰面積的RSD為1.22%,表明儀器精密度良好;取Til-SD適量置于50mL量瓶中,45mL乙腈超聲處理后定容至50mL,于0、2、4、6、8、12h在上述色譜條件下進(jìn)樣測定,測得峰面積RSD為1.37%,表明供試品溶液室溫放置12h內(nèi)穩(wěn)定;精密稱取已知含有量的Til-SD適量,加入一定質(zhì)量濃度的對照品溶液,置于50mL量瓶中,45mL乙腈超聲處理后定容至50mL,在上述色譜條件下進(jìn)樣測定,測得加樣回收率為98.89~101.01%,RSD為1.13%。

    2.2 體外溶出度試驗(yàn) 取待測樣品適量,相當(dāng)于原料藥20mg,加入適量蒸餾水制成混懸液后置于活化后的透析袋中。用含0.2% SDS水溶液900mL作為溶出介質(zhì),溫度為37℃,轉(zhuǎn)速為100r/min,分別于10、15、30、45、60、90min時(shí)取樣2mL,補(bǔ)加同體積等溫空白溶出介質(zhì),取樣溶液用0.45μm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液在“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定,計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)的累積溶出度。

    2.3 Til-SD制備工藝研究

    2.3.1 制備方法載體材料及的比較 篩選親水性高分子載體材料PVPK30、Eudragit EPO100、Plasdone S-630,分別通過溶劑法、溶劑-熔融法和熔融法制備固體分散體,確定Til-SD的制備方法及載體材料。

    2.3.1.1 溶劑法 稱取Til 20mg、載體材料PVPK30、Eudragit EPO100、Plasdone S-630分別稱取140mg(原料與載體比例為1∶7),置于圓底燒瓶中,加入100mL無水乙醇,攪拌直至Til和載體均溶解成澄明液體,減壓旋蒸除去有機(jī)溶劑,迅速置于-20℃冰箱中冷凍固化24h后,將干燥物取出,研碎,過80目篩,置干燥器避光保存。

    2.3.1.2 溶劑-熔融法 稱取Til 20mg置于燒杯中,加入100mL無水乙醇,備用;載體材料PVPK30、Eudragit EPO100、Plasdone S-630分別稱取140mg,置于圓底燒瓶中,在80℃水浴加熱使其熔融,將Til無水乙醇溶液加入熔融載體中繼續(xù)攪拌均勻后,繼續(xù)攪拌至60min,水浴蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑,迅速置于-20℃冰箱中冷凍固化24h后,其他操作同上溶劑法。

    2.3.1.3 熔融法 載體材料PVPK30、Eudragit EPO100、Plasdone S-630分別稱取140mg,置于燒杯中,在80℃水浴加熱其熔融,加入Til 20mg,邊加邊攪拌,使Til完全融于載體中,迅速置于-20℃冰箱中冷凍固化24h后,其他操作同上溶劑法。

    測定上述方法制備的Til-SD累積溶出度,結(jié)果如圖1~3所示。表明,采用溶劑-熔融法、載體為Plasdone S-630制備Til-SD,Til的累計(jì)溶出度在60min時(shí),可達(dá)到90%以上,因此,確定采用溶劑-熔融法,載體為Plasdone S-630制備Til-SD。

    2.3.2 原料與載體材料比例的篩選 以Plasdone S-630為載體材料,Til原料用量為20 mg、分別選擇原料與載體比例為1∶3、1∶5、1∶7、1∶9,照上述溶劑-熔融法制備固體分散體。測定并計(jì)算Til累積溶出度,結(jié)果如圖4所示,表明,原料與載體比例為1∶7和1∶9時(shí),Til的累積溶出度接近且均高于1∶3和1∶5,因此,選擇原料與載體比例為1∶5、1∶7、1∶9進(jìn)行正交試驗(yàn)。

    2.3.3 制備溫度的確定 以 Plasdone S-630為載體,稱取原料用量20mg、原料與載體比例為1∶7、制備溫度分別為 60、70、80、90℃,照上述溶劑-熔融法制備Til-SD,測定并計(jì)算其Til累積溶出度。結(jié)果如圖5所示??芍S著制備溫度的增加,Til累積溶出度逐漸增加且均高于原料藥,且制備溫度分別為70、80、90℃時(shí),Til累積溶出度明顯高于60℃時(shí)制備的Til-SD,故選擇制備溫度為70、80、90℃進(jìn)行正交試驗(yàn)。

    2.3.4 攪拌時(shí)間的篩選 以Plasdone S-630為載體材料,稱取原料用量20mg,原料與載體比例為1∶7,攪拌時(shí)間分別45、60、75、90min,照上述溶劑-熔融法制備Til-SD。測定并計(jì)算累積溶出度,結(jié)果如圖6所示??芍瑪嚢钑r(shí)間為 60、75、90min時(shí),Til累積溶出度明顯高于45min,且均高于原料藥,但攪拌時(shí)間為90min時(shí),Til累積溶出度低于60、75min,故選擇攪拌時(shí)間60、75、90min進(jìn)行正交試驗(yàn)。

    2.3.5 正交試驗(yàn)優(yōu)化制備工藝 結(jié)合前期Til-SD單因素試驗(yàn)考察情況,采用L9(34)正交實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步優(yōu)化Til-SD制備工藝。稱取Til原料20mg,Plasdone S-630為載體材料適量,采用溶劑-熔融法,以Til累積溶出度為考察指標(biāo),選擇原料與載體材料比例(A),制備溫度(B) ,攪拌時(shí)間(C) 3個(gè)主要因素,每個(gè)因素設(shè)置3個(gè)考察水平,因素水平、試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果和方差分析分別見表1~3。

    直觀分析知,影響累積溶出效果的因素為:A(原料與載體材料比例)>B(制備溫度)>C(攪拌時(shí)間)。經(jīng)方差分析可知:原料與載體材料比例和制備溫度對累積溶出度有顯著影響,鑒于攪拌時(shí)間對累積溶出度無顯著性影響。因此,為降低成本、節(jié)省工時(shí),最終組合為A2B2C1即原料與載體材料比例為1∶7,制備溫度為80℃,攪拌時(shí)間為60min。按照優(yōu)化后的處方工藝制備3批Til-SD,結(jié)果顯示,在溶出30min時(shí),累積溶出度均達(dá)到90%。

    2.4 體外溶出度測定 按“2.2”項(xiàng)下方法測定Til、Til-SD體外溶出度,結(jié)果如圖7所示。由此可知,在溶出30min時(shí),Til-SD累積溶出度為91.1%,而田薊苷僅為 12.3%。

    2.5 Til-SD的差示掃描量熱法分析 取Til原料藥、Plasdone S-630、物理混合物以及Til-SD進(jìn)行DSC分析。精密稱取約10mg待測樣品置于DSC坩堝中,空白坩堝作對照,N2為保護(hù)氣,升溫范圍為20~300℃,升溫速率為10℃/min。結(jié)果如圖8所示。載體Plasdone S-630有一處吸熱峰,在69℃附近,為其熔點(diǎn)。原料藥Til在250℃附近有一處吸熱峰。物理混合物可看到田薊苷和Plasdone S-630的吸熱峰都存在。Til-SD中無Til的吸熱峰,只剩下Plasdone S-630的吸熱峰。說明此Til-SD中Til以非晶型均勻分散在載體Plasdone S-630中。

    2.6 大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究

    2.6.1 灌胃液配置 取Til原料藥、Til-SD適量,置于含0.5%羧甲基纖維素鈉的蒸餾水中,振搖使分散,配制成2mg/mL(以Til計(jì))混懸液,即得。

    2.6.2 給藥方案與血樣采集 取大鼠12只,隨機(jī)分為2組,每組6只,實(shí)驗(yàn)前12h禁食不禁水,按50mg/kg劑量(以Til計(jì))分別給予上述2種灌胃液,于0.083、0.167、0. 25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12h玻璃毛細(xì)管眼眶取血約0.3mL,置于含有10μL肝素鈉的1.5mL的EP管中,混勻后迅速離心5min (4000r/min),轉(zhuǎn)移上層血漿至另一空白離心管中,冷凍保存。

    2.6.3 血漿樣品處理方法 取血漿樣品在室溫下解凍,精密吸取100μL置1.5mL離心管中,加入乙腈100μL,渦旋混合5min,高速離心10min (10000r/min),取上清液置離心管中,氮?dú)獯蹈?,殘?jiān)尤?00μL流動(dòng)相復(fù)溶。

    2.6.4 對照品溶液的配制 取“2.1.2”項(xiàng)下對照品儲(chǔ)備液,進(jìn)一步用乙腈稀釋配制成540、252、180、64.8、36ng/mL的系列對照品溶液。

    2.6.5 線性及專屬性考察 精密量取100μL的Til質(zhì)量濃度為540、252、180、64.8、36ng/mL的系列對照品溶液,氮?dú)獯等ビ袡C(jī)溶劑,加入100μL大鼠空白血漿,按照“2.6.3”項(xiàng)下方法操作,記錄HPLC色譜峰面積,以Til質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)(X),Til峰面積為縱坐標(biāo)(Y), 繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,回歸方程為Y=1.0243X+0.6763,r=0.9900,在36~540ng/mL呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系。專屬性試驗(yàn)結(jié)果如圖9所示,表明該方法專屬性較高,樣品處理過程中未引入干擾性雜質(zhì),內(nèi)源性物質(zhì)不干擾Til的測定。

    2.6.6 方法學(xué)考察 取低、中、高質(zhì)量濃度(36、180、540ng/mL)的含藥血漿,日內(nèi)精密度結(jié)果表明,低、中、高質(zhì)量濃度血漿樣品的RSD分別為6.89%、6.78%和7.21% (n=3);日間精密度RSD分別為8.56%、9.21%和7.34% (n=3),表明該方法精密度良好。將測定質(zhì)量濃度與實(shí)際配制質(zhì)量濃度比較,計(jì)算回收率,在86.83%~94.01%之間。血漿樣品保存于-20℃冰箱中,于 0、1、2、3、4、5d測定Til峰面積,得RSD為7.11%,表明樣品在放置過程中穩(wěn)定性良好。

    2.6.7 數(shù)據(jù)處理 按“2.6.2”項(xiàng)下給藥方法,按照“2.6.3”處理,“2.1.1”項(xiàng)色譜條件進(jìn)行含量檢測,通過3P97程序統(tǒng)計(jì)矩模型計(jì)算主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù),結(jié)果見表4,再繪制血藥濃度-時(shí)間曲線,結(jié)果如圖10所示。由此可知,Til-SD的Tmax顯著縮短 (P<0.05) ,Cmax、AUC0-t、AUC0-∞顯著升高 (P<0.05),相對生物利用度增加到218.5%。

    3 討論

    固體分散體技術(shù)能改善難溶性藥物水溶性、溶出度。Til難溶于水,生物利用度較低,而將其制備成固體分散體可在一定程度上改善這些問題。本實(shí)驗(yàn)首次將Til制備成Til-SD,以Til體外累積溶出度為考察指標(biāo),采用單因素試驗(yàn)對制備方法、載體的種類、載體與原料比例、制備溫度、制備時(shí)間進(jìn)行考察,在單因素試驗(yàn)基礎(chǔ)上,采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化制備工藝,研究結(jié)果表明,當(dāng)采用溶劑-熔融法,載體為Plasdone S-630,田薊苷與Plasdone S-630比例為1∶7,制備溫度為80℃,攪拌時(shí)間為60min時(shí),制備的Til-SD,在溶出30min時(shí),Til累積溶出度可達(dá)到90%,約為原料藥的7.4倍,解決了Til水溶性低的問題。在一定范圍內(nèi),Til-SD累積溶出度隨載體比例的增大而升高,可能是因?yàn)門il在載體Plasdone S-630中為非晶型分散狀態(tài),分散度得到提高,故在很大程度上提高了累積溶出度;隨著制備溫度的升高,Til-SD的累積溶出度隨之增大,溫度過低不利于Til-SD的制備;隨著攪拌時(shí)間的延長,Til均勻分散在載體中累積溶出度增加,但是攪拌一定時(shí)間后趨于過飽和狀態(tài),Til累積釋放百分率降低。

    大鼠灌胃給藥Til原料藥及Til-SD,藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明,與原料藥日服同劑量給藥相比較,Til-SD的T max、C max、AUC 0-t均有一定的差異,T max減小,說明Til-SD加快Til的吸收。C max增加,與體外溶出行為相吻合,說明體內(nèi)外相關(guān)性較好。Til-SD的AUC 0-t是原料Til的約2.185倍,說明Til研制成Til-SD后,相對生物利用度提高到218.5%,進(jìn)而表明增加了Til的吸收。Til原料藥與Til-SD體外溶出結(jié)果與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果呈現(xiàn)了體內(nèi)外一致性。

    目前多數(shù)研究仍以單一方法為主,缺乏對不同制備工藝制備固體分散體的比較。本實(shí)驗(yàn)采用3種常用方法(溶劑法、溶劑-熔融法和熔融法)分別制備Til-SD,比較研究利用不同工藝制備Til-SD的累積溶出度差異。本實(shí)驗(yàn)成功制備了Til-SD,其工藝簡單,材料安全,促進(jìn)藥物吸收結(jié)果明顯,今后將對其藥效學(xué)進(jìn)行評價(jià),以期為相關(guān)制劑研發(fā)提供更全面可靠的依據(jù), 為天然產(chǎn)物Til的研究、開發(fā)及應(yīng)用提供更多的參考。

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    (收稿日期:2020-08-28 編輯:劉斌)

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