兒童甲型流感并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的臨床研究

朱欣欣 劉小乖 王小燕 楊亞榮

（西安交通大學(xué)附屬西安市兒童醫(yī)院感染科，陜西西安 710003）

兒童是流行性感冒（簡稱流感）的高發(fā)人群及重癥病例的高危人群[1]。據(jù)估計(jì)，流感可影響全球20%~30%的兒童。有研究發(fā)現(xiàn)年齡越小，因流感住院的概率越高，尤其是小于5歲以下的嬰幼兒[2]。我國關(guān)于兒童流感并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相關(guān)報(bào)道較少，且多為流感并發(fā)腦病或者急性壞死性腦病等危重及死亡病例，并未對(duì)流感并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的特點(diǎn)進(jìn)行全面分析[3‐4]。本研究旨在通過對(duì)兒童甲型流感（簡稱甲流）并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀進(jìn)行分析，以提高臨床醫(yī)生對(duì)兒童甲流并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的早期診斷和識(shí)別能力，并提供臨床研究證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2019年1月1日至12月31日在西安交通大學(xué)附屬西安市兒童醫(yī)院住院并經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診為甲流且除外其他常見呼吸道病毒感染的患兒病例資料，將其中并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患兒作為研究對(duì)象；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括抽搐，顱內(nèi)壓增高（嘔吐、頭痛等），精神狀態(tài)、意識(shí)狀態(tài)或者人格改變（神志萎靡、意識(shí)障礙、煩躁、譫妄等）及肢體活動(dòng)異常等。本研究通過西安交通大學(xué)附屬西安市兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：20200033）。

1.2 方法

收集的資料包括：年齡、性別、既往健康狀況、發(fā)病時(shí)間、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、臨床過程、實(shí)驗(yàn)室檢查、頭顱影像學(xué)資料、治療和預(yù)后等資料。

1.3 流感病毒的檢測(cè)

所有患兒均采集咽拭子標(biāo)本，采用膠體金法（英國，Clearview?甲型/乙型流感病毒抗原檢測(cè)試劑盒）測(cè)定流感病毒抗原。檢測(cè)結(jié)果先由1名檢驗(yàn)技師初步判斷，再由另1名檢驗(yàn)技師復(fù)核結(jié)果無誤后發(fā)出最終報(bào)告。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用 Mann‐WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究期間，共收治895名（男525名，女370名）因甲流住院患兒，其中有291例（32.5%）并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。將2019年各個(gè)月份因甲流住院患兒人數(shù)及并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患兒人數(shù)進(jìn)行對(duì)比，情況如圖1。該圖顯示2019年1月和12月是甲流患兒住院的高峰期，同時(shí)也是出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的高發(fā)時(shí)間。

圖1 2019年甲流住院總?cè)藬?shù)及并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀人數(shù)對(duì)比

291名并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的甲流患兒中，185名男孩，106名女孩，男孩并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生率高于女孩（63.6% vs 36.4%，χ2=4.29，P=0.04）；中位發(fā)病年齡為3.00（2.00，4.83）歲，幼兒期兒童甲流并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生率高于其他年齡組（P＜0.05），見表1。

表1 不同年齡段患兒甲流并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生率比較[例（%）]

在所有并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的甲流病例中，抽搐是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，其發(fā)生率為97.3%（283/291），甲流患兒并發(fā)不同神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生情況見表2。

表2 兒童甲流并發(fā)不同神經(jīng)系統(tǒng)癥狀情況 （n=291）

2.2 熱性驚厥

在283例抽搐病例中，249例符合《熱性驚厥診斷治療與管理專家共識(shí)（2016）》[5]中熱性驚厥診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為熱性驚厥，占甲流住院患兒總?cè)藬?shù)的27.8%（249/895），占抽搐病例的88.0%（249/283）。在249例熱性驚厥患兒中，男女比率為1.83 : 1，中位就診年齡為3.00（2.00，4.63）歲，其中單純性熱性驚厥 163例（65.5%），復(fù)雜性熱性驚厥 86例（34.5%）。既往有熱性驚厥史91人（36.5%），無熱性驚厥史158人（63.5%），既往有熱性驚厥史患兒與既往無熱性驚厥史患兒自發(fā)病至出現(xiàn)抽搐的時(shí)間和抽搐發(fā)作次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。熱性驚厥患兒中，126例完善了頭顱CT檢查，正常者123例，3例異常（蛛網(wǎng)膜囊腫、枕骨池囊腫、蛛網(wǎng)膜下腔少量出血各1例）；80例完善了頭顱MRI檢查，正常者65例，15例異常（脫髓鞘改變5例，髓鞘化欠佳3例，蛛網(wǎng)膜囊腫2例，局部腦萎縮2例，松果體小囊腫、脈絡(luò)膜裂囊腫、脂肪瘤各1例）。

表3 既往有、無熱性驚厥史的甲流并發(fā)熱性驚厥患兒的臨床特征對(duì)比 [M（P25，P75）]

2.3 病毒性腦炎

291例并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的甲流患兒中，11例診斷為病毒性腦炎（簡稱病腦），其中男6例，女5例，中位就診年齡為3.50（2.58，6.42）歲，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)間為病程第1.0（0.5，2.0）天，住院時(shí)間為（8.4±1.7）d；抽搐是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，占82%（9/11），其中抽搐1次2例，抽搐2次5例，抽搐4次2例；其腦脊液結(jié)果顯示：壓力正常，白細(xì)胞總數(shù)為3（2，4）×106/L，單個(gè)核細(xì)胞數(shù)為2（1，3）×106/L，多核細(xì)胞數(shù)為0（0，1）×106/L，糖（3.4±0.5）mmol/L，氯化物（127.9±2.2）mmol/L，蛋白 150.70（100.53，201.63）mg/L，腦脊液培養(yǎng)、抗酸染色、革蘭染色及墨汁染色均陰性；其中2例腦脊液白細(xì)胞總數(shù)輕度升高（35×106/L和33×106/L），1例腦脊液蛋白輕度升高（438 mg/L）。9例完善頭顱MRI，5例正常，4例異常（腦實(shí)質(zhì)異常信號(hào)2例，腦白質(zhì)脫髓鞘改變1例，大腦溝回增寬1例），2例完善頭顱CT均正常。11例病腦患兒均治愈且未遺留后遺癥。

2.4 急性壞死性腦病

共3例患兒診斷為急性壞死性腦病，均無基礎(chǔ)疾病，均為女孩，發(fā)病年齡為（3.1±1.4）歲，均有抽搐，抽搐形式為全面性發(fā)作，抽搐次數(shù)為（2±1）次，熱峰為（40.4±1.0）℃，自發(fā)病至出現(xiàn)抽搐時(shí)間為1 d，自首次抽搐至出現(xiàn)意識(shí)障礙時(shí)間為0~7 h，其中1例首次抽搐發(fā)作后即出現(xiàn)意識(shí)障礙。有 2例死亡，自發(fā)病至死亡時(shí)間為（42±8）h，1例存活但遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。該名存活患兒完善頭顱MRI 顯示雙側(cè)丘腦、扣帶回、側(cè)腦室旁白質(zhì)、基底節(jié)、腦干、小腦異常信號(hào)，符合急性壞死性腦病影像學(xué)改變；腦脊液檢查顯示白細(xì)胞總數(shù)正常，蛋白明顯升高（1 013.9 mg/L），腦脊液培養(yǎng)、抗酸染色、革蘭染色及墨汁染色均陰性。2例因病情危重、進(jìn)展迅速，且于短時(shí)間內(nèi)死亡，其中1例僅行頭顱CT檢查顯示腦干、雙側(cè)丘腦、雙側(cè)大腦多發(fā)低密度影并右側(cè)基底節(jié)區(qū)、胼胝體、腦室內(nèi)點(diǎn)狀出血，符合急性壞死性腦病影像學(xué)表現(xiàn)；1例未完善頭顱影像學(xué)及腦脊液檢查，但其高熱起病，伴有抽搐，病程早期即出現(xiàn)意識(shí)障礙，病情迅速進(jìn)展，符合急性壞死性腦病臨床過程。2例死亡患兒均存在血小板計(jì)數(shù)、肝功能及凝血功能異常：血小板計(jì)數(shù)（68±33）×109/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（250±25）U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（648±12）U/L、凝血酶原時(shí)間（37.0±1.9）s、凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（3.26±0.17）、活化部分凝血酶原時(shí)間（138±59）s、纖維蛋白原（0.59±0.29）g/L和凝血酶時(shí)間（46±30）s。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸

所有患兒入院后均予以神經(jīng)氨酶抑制劑（奧司他韋或帕拉米韋）抗病毒及對(duì)癥治療。除2例死亡（1例最終診斷為流感、急性壞死性腦病、中樞性呼吸衰竭、彌散性血管內(nèi)溶血；1例為流感、急性壞死性腦病、多臟器功能衰竭），1例遺留中樞性運(yùn)動(dòng)障礙、語言障礙、繼發(fā)性癲癇、雙眼內(nèi)斜視的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，轉(zhuǎn)入康復(fù)科繼續(xù)治療外，其余患兒均治愈出院。

3 討論

流感每年給全世界兒童人口造成重大的疾病負(fù)擔(dān)，無論是健康兒童還是有慢性疾病的兒童均有可能出現(xiàn)并發(fā)癥，5歲以下兒童，尤其是2歲以下兒童患病風(fēng)險(xiǎn)更高，且出現(xiàn)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更高[6]。在兒童流感中，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥常見。新加坡的一項(xiàng)研究表明[7]，在流感住院患兒中，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率為11.9%，高于呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。甲流出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率高于乙型流感，在6個(gè)月至5歲年齡組，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率最高，且甲流繼發(fā)腦炎是病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7‐8]。本研究結(jié)果顯示，甲流并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生率為32.5%，高于既往研究[7]。熱性驚厥、流感相關(guān)腦炎（腦病）和Reye綜合征是流感最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，5~15歲的兒童為高發(fā)年齡，除熱性驚厥預(yù)后較好外，出現(xiàn)其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的患者通常病死率較高[9‐10]。本研究顯示甲流并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)病年齡的中位數(shù)為3歲，高發(fā)年齡為1~7歲，均低于文獻(xiàn)報(bào)道[9‐10]。本研究中，抽搐是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，占97.3%，其次為嘔吐（24.1%）、頭痛（7.2%）。除了急性壞死性腦病預(yù)后差，病死率高，遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥外，其余病例均預(yù)后良好，與Wilking等[8]的報(bào)道相一致。

熱性驚厥是兒童期常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，其發(fā)生率18.8%~19.9%不等，也有研究指出住院流感患兒大約1/5會(huì)發(fā)生熱性驚厥，首次發(fā)作年齡多見于3歲以內(nèi)嬰幼兒，男女比例為（1.26~1.50） : 1[9,11]。病毒感染是其常見誘因，引起熱性驚厥常見的病毒為鼻病毒、腸道病毒、腺病毒及流感病毒[12]。本研究中因甲流住院患兒熱性驚厥發(fā)生率為27.8% （249/895），男女比例為1.83 : 1，均高于文獻(xiàn)報(bào)道[9,11]。本研究中甲流并發(fā)熱性驚厥發(fā)病年齡中位數(shù)為3歲，高于既往報(bào)道的其他原因所致熱性驚厥的初次發(fā)病年齡（23.7±11.7）個(gè)月[11]和（26.9±15.5）個(gè)月[13]。此外，甲流所致熱性驚厥患兒中，既往有、無熱性驚厥病史患兒在抽搐出現(xiàn)的時(shí)間和抽搐發(fā)作次數(shù)方面均無差異。

Moon等[14]指出流感的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的診斷主要依靠臨床癥狀和體征，并發(fā)腦炎時(shí)其腦脊液多表現(xiàn)為白細(xì)胞總數(shù)輕度增多或者正常，并無特征性表現(xiàn)，與本研究結(jié)果相一致。本研究中病腦患兒共有11例，均完善了腦脊液檢查，其中僅有3例腦脊液輕度異常（2例腦脊液白細(xì)胞總數(shù)輕度升高，1例腦脊液蛋白輕度升高）。但流感相關(guān)腦病危重病例，尤其是急性壞死性腦病病例，其腦脊液檢查具有其特征性改變，多表現(xiàn)為腦脊液白細(xì)胞總數(shù)正常，蛋白明顯升高。于芹等[15]在其報(bào)道中提及9例因流感相關(guān)腦病死亡患兒的腦脊液檢查結(jié)果：白細(xì)胞總數(shù)均正常，其中有5例蛋白升高，為3 291（2 135，5 992）mg/L。本研究中3例急性壞死性腦病患兒中僅有1例完善腦脊液檢查，顯示白細(xì)胞總數(shù)正常，蛋白明顯升高，與于芹等[15]研究結(jié)果相似。此外，Song等[16]采用受試者工作特征曲線對(duì)流感相關(guān)腦病與急性壞死性腦病腦脊液結(jié)果進(jìn)行分析，得出腦脊液蛋白＞480 mg/L預(yù)測(cè)急性壞死性腦病的靈敏度和特異度分別為76.7%和69.7%。因此，腦脊液檢查對(duì)于診斷及預(yù)測(cè)急性壞死性腦病有著重要的意義。

流感相關(guān)腦病是目前認(rèn)為造成流感兒童死亡的主要原因之一，本病急性起病、進(jìn)展迅速、預(yù)后不良、病死率極高[3‐4]。兒童急性壞死性腦病是流感相關(guān)腦病最嚴(yán)重的一種類型，其特征是突然發(fā)熱、抽搐、昏迷，甚至死亡；神經(jīng)影像學(xué)上可出現(xiàn)典型的影像學(xué)變化，表現(xiàn)為雙側(cè)丘腦、腦橋及腦干出現(xiàn)對(duì)稱性病變[17]。相關(guān)報(bào)道提出，流感相關(guān)腦病易發(fā)病年齡依次為5~12歲、2~4歲、18~49歲；抽搐在兒童病例中最常見，從發(fā)病到死亡的中位持續(xù)時(shí)間為1 d（范圍0~9 d）[18]。本研究中有3例診斷為急性壞死性腦病，發(fā)病年齡為（3.1±1.4）歲，體溫均屬于高熱或超高熱，且有抽搐表現(xiàn)，自發(fā)病至出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中位時(shí)間為1 d，2例在發(fā)病2 d內(nèi)死亡，與前述研究[18]結(jié)果一致。2例死亡病例均出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少及凝血功能異常，而存活患兒血小板計(jì)數(shù)正常，故早期出現(xiàn)血小板減少及凝血異常是否是該病引起死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，需要大樣本研究來證實(shí)。此外，2例死亡病例中天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶均大于500 U/L，而存活病例天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶小于500 U/L，這與日本一項(xiàng)研究結(jié)果相符合，該研究指出，對(duì)于小于15歲流感相關(guān)性腦病患者的研究顯示，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平≥500 U/L是死亡相關(guān)的獨(dú)立影響因素[19]。目前流感相關(guān)腦病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但可能涉及病毒侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)、促炎細(xì)胞因子釋放、代謝紊亂或遺傳易感性[20]。

綜上，兒童甲流并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生率較高，抽搐是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，男孩發(fā)生率高于女孩，幼兒期兒童高發(fā)，完善腦脊液檢查對(duì)診斷急性壞死性腦病具有重要意義。除急性壞死性腦病預(yù)后不良之外，其余均良好。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。