利妥昔單抗治療慢性主動(dòng)脈周圍炎：6例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

廖思敏，趙玉榮，張潔，李坤鵬，鄧小虎，王炎焱，張江林，黃烽，朱劍

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕免疫科，北京 100853

慢性主動(dòng)脈周圍炎(chronic periaortitis，CP)是以纖維炎癥組織包繞腹主動(dòng)脈、髂動(dòng)脈周圍為主要特點(diǎn)的一類自身免疫性疾病，部分患者主動(dòng)脈起始部及胸主動(dòng)脈亦可受累[1]。20%～50%的CP與IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)有關(guān)[2]。糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)是CP的一線治療藥物，國際推薦以0.75～1.0 mg/(kg·d)潑尼松作為初始劑量，并在6～9個(gè)月內(nèi)逐漸減至5.0～7.5 mg/d[3]。40%的患者在激素減量的第1年易出現(xiàn)復(fù)發(fā)[4]，而聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑可有效預(yù)防其復(fù)發(fā)[5-6]。復(fù)發(fā)的CP患者越來越多地選擇生物制劑如利妥昔單抗(rituximab，RTX)進(jìn)行治療，但文獻(xiàn)報(bào)道較少，且以個(gè)案報(bào)道居多。本研究對在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心應(yīng)用RTX治療的6例CP患者的臨床特點(diǎn)及療效進(jìn)行總結(jié)，并復(fù)習(xí)總結(jié)國內(nèi)外關(guān)于RTX治療CP的文獻(xiàn)，以幫助臨床醫(yī)師提高對該病的認(rèn)識，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

1.1 一般資料 收集2014年10月－2020年11月解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心收治的6例應(yīng)用RTX治療的CP患者的臨床資料。IgG4相關(guān)性慢性主動(dòng)脈周圍炎(IgG4-CP)根據(jù)病理進(jìn)行確診[1]。本研究獲得解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)審批。6例患者均為男性，年齡49.5(42.0～62.0)歲，病程60(30～365) d，隨訪時(shí)間25.7(0.9～66.9)個(gè)月，詳細(xì)的臨床資料見表1。6例中有3例行病理檢查，其中2例診斷為IgG4-CP，1例診斷為非IgG4相關(guān)性CP；1例為胸主動(dòng)脈聯(lián)合腹主動(dòng)脈受累(圖1)，其余5例為單純腹主動(dòng)脈受累。

表1 6例慢性主動(dòng)脈周圍炎患者基線期一般資料Tab.1 Baseline demographic data and clinical features of the six CP patients

1.2 治療

1.2.1 既往治療 2例既往接受過治療，患者2接受潑尼松200、500、500 mg沖擊治療后改為40 mg/d，聯(lián)合環(huán)磷酰胺0.6 g/2周及羥氯喹0.2 g，2次/d治療，潑尼松逐漸減量至停用，在隨訪的第22個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)，后改為RTX治療?；颊?經(jīng)手術(shù)切除左腎+腹膜后腫物后，聯(lián)合嗎替麥考酚酯0.5 g，2次/d及羥氯喹0.2 g，2次/d治療，在隨訪的第12個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)，后改為RTX治療。其余4例患者既往未接受過激素、免疫抑制劑治療。

1.2.2 RTX及激素使用情況 按375 mg/m2靜脈滴注RTX，于首次給藥后的第2周再次給藥1次，隨后根據(jù)病情每隔半年給藥1次。RTX輸注時(shí)口服馬來酸氯苯那敏片8 mg、肌內(nèi)注射鹽酸異丙嗪注射液12.5 mg抗過敏。RTX治療后激素逐漸減量，視病情決定是否停用?；颊?因合并風(fēng)濕性心臟病、二尖瓣重度狹窄伴關(guān)閉不全、房顫、心功能Ⅱ級，確診后按0.25 mg/kg潑尼松及RTX(第0周、第2周)治療，在隨訪的第3個(gè)月潑尼松減至5 mg/d，后維持。患者3因合并陳舊性心肌梗死、2型糖尿病，確診后單用RTX(第0周、第2周、第6個(gè)月)治療；患者5因合并陳舊性心肌梗死，確診后按0.5 mg/kg潑尼松口服及RTX(第0周、第2周)治療。患者6為胸、腹主動(dòng)脈均受累，在確診后按0.5 mg/kg潑尼松及RTX(第0周、第2周、第6個(gè)月、第12個(gè)月、第24個(gè)月)治療，在隨訪的第3個(gè)月潑尼松減至5 mg/d，后維持。2例為復(fù)發(fā)性CP，患者2復(fù)發(fā)后單用RTX(第0周、第2周)治療；患者4復(fù)發(fā)后單用RTX(第0周、第2周、第6個(gè)月、第12個(gè)月、第18個(gè)月、第24個(gè)月、第30個(gè)月、第36個(gè)月、第42個(gè)月、第54個(gè)月)治療。詳細(xì)情況見表2。

1.3 療效及不良反應(yīng)

圖1 1例胸主動(dòng)脈聯(lián)合腹主動(dòng)脈受累患者影像學(xué)資料Fig.1 Imaging data of a patient with thoracic aorta and abdominal aorta involvement

表2 6例慢性主動(dòng)脈周圍炎患者治療及緩解情況Tab.2 The treatment and outcomes of six CP patients

1.3.1 療效 按以下標(biāo)準(zhǔn)評估患者應(yīng)用RTX后的療效。(1)臨床緩解[7]：臨床癥狀消失、腎盂積水消失、紅細(xì)胞沉降率＜15 mm/h、C反應(yīng)蛋白＜5 mg/L；(2)完全緩解[8]：臨床緩解及影像學(xué)提示腹膜后包塊最大橫徑縮小50%；(3)復(fù)發(fā)[8]：肌酐較正常值上限升高30%、腎盂積水復(fù)發(fā)或新出現(xiàn)、影像學(xué)提示腹膜后包塊最大橫徑較前增大20%。6例患者在首次使用RTX后C反應(yīng)蛋白由25.4(1.0～154.6) g/L降至2.6(0.5～6.4) g/L，紅細(xì)胞沉降率由33(10～58) mm/h降至7(2～15) mm/h，肌 酐 由1 2 0.6(6 6.0 ～2 2 7.2) μ m o l/L 降 至92.1(53.8～122.5) μmol/L?；颊?、5因隨訪時(shí)間短，暫未行影像學(xué)復(fù)查，其余4例患者經(jīng)RTX治療后，影像學(xué)復(fù)查結(jié)果顯示，腹膜后腫塊最大橫徑由4.05(2.0～6.3) cm縮小至0.73(0.5～1.3) cm。隨訪過程中，5例達(dá)到臨床緩解，中位緩解時(shí)間4.0(0.5～6.0)個(gè)月，另1例因隨訪時(shí)間不足1個(gè)月，仍有輕度腎盂積水而未能滿足臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)。合并腎盂積水者中位緩解時(shí)間較無腎盂積水者長4.6個(gè)月。3例達(dá)到完全緩解，中位緩解時(shí)間為18(16～24)個(gè)月。隨訪過程中6例均無復(fù)發(fā)。

1.3.2 不良反應(yīng) 6例患者均無輸注反應(yīng)?；颊?在使用RTX后的第3.5個(gè)月出現(xiàn)肺部感染，經(jīng)抗生素治療2周后好轉(zhuǎn)出院。

2 文獻(xiàn)檢索與復(fù)習(xí)

以中文“ 慢性主動(dòng)脈周圍炎” “ 腹膜后纖維化”“利妥昔單抗”；英文“c h r o n i c periaortitis”“retroperitoneal fibrosis”“rituximab”為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、PubMed-NCBI等數(shù)據(jù)庫檢索出中文文獻(xiàn)1篇(未明確腹膜后纖維化是否經(jīng)利妥昔單抗治療)、英文文獻(xiàn)48篇。經(jīng)獲取全文后，篩選出論著4篇，個(gè)案報(bào)道2篇，其中2篇論著為意大利報(bào)道的同系列研究(2 例、2 0 例)，美 國 報(bào) 道2 6 例，英 國 報(bào) 道1 0 例(表3)。病例總數(shù)共58例，其中20例未明確性別，其余38例中男性患者31例、女性患者7例。58例患者平均年齡55.6歲，隨訪時(shí)間2.8～61.0個(gè)月。RTX治療有方案兩種，分別為375 mg/(m2.周)共4次、1 g/2周共2次。34例(58.6%)患者單用RTX誘導(dǎo)及維持緩解，其余24例(41.4%)患者聯(lián)合激素及RTX治療。經(jīng)治療患者癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)表現(xiàn)均有好轉(zhuǎn)。個(gè)案報(bào)道中，Dedinská等[9]報(bào)道了1例腹膜后纖維化合并膜性腎病應(yīng)用激素聯(lián)合RTX治療的病例，375 mg/(m2.周)RTX規(guī)律治療4周后，潑尼松由60 mg/d減至20 mg/d，影像學(xué)檢查提示腎盂積水緩解且腹膜后包塊體積縮小。Almeqdadi等[10]報(bào)道了1例經(jīng)病理確診的IgG4-CP患者經(jīng)外科手術(shù)及潑尼松40 mg/d治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而接受1個(gè)療程RTX治療后，炎癥指標(biāo)降至正常，21周后達(dá)到臨床緩解。58例患者應(yīng)用RTX后僅5例(8.6%)出現(xiàn)感染，1例(1.7%)死亡，3例(5.2%)復(fù)發(fā)。

表3 既往文獻(xiàn)報(bào)道的利妥昔單抗(RTX)治療慢性主動(dòng)脈周圍炎的情況Tab.3 Rituximab for treatment of chronic periaortitis reported in previous literature

3 討 論

CP最常見的受累部位為腹主動(dòng)脈及髂血管，嚴(yán)重者累及主動(dòng)脈起始部、冠狀動(dòng)脈可出現(xiàn)心肌缺血樣表現(xiàn)，甚至可發(fā)生心肌梗死；累及輸尿管時(shí)，可出現(xiàn)腎盂積水及腎功能不全的表現(xiàn)。部分CP病理可見大量IgG4+漿細(xì)胞浸潤、席紋狀纖維化、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，與IgG4-RD的病理表現(xiàn)重疊[1-2]。CP可表現(xiàn)為腹膜后纖維化、炎性腹主動(dòng)脈瘤、腹主動(dòng)脈瘤旁纖維化[1]，影像學(xué)結(jié)果顯示為異常信號影的纖維炎癥組織包塊。盡早藥物干預(yù)可延緩甚至逆轉(zhuǎn)炎癥過程，縮小炎癥包塊的體積，緩解其對周圍組織的壓迫，從而達(dá)到緩解臨床癥狀和(或)保護(hù)腎功能的目的。CP發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且為多因素參與，其中，遺傳因素方面現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*03可能為易感基因[11]；環(huán)境因素中石棉、煙草被證實(shí)為明確的誘因[12-14]。在遺傳因素的背景下，抗原提呈細(xì)胞接受可疑的環(huán)境刺激后，將抗原遞呈給動(dòng)脈壁或主動(dòng)脈旁炎性組織中的CD4+T細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞活化后可分泌白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-6、IL-10、IL-13[15]，從而誘導(dǎo)B細(xì)胞及纖維母細(xì)胞活化。B細(xì)胞活化后可分化成分泌IgG4的漿細(xì)胞，亦可持續(xù)刺激產(chǎn)生效應(yīng)CD4+記憶T細(xì)胞[16]，在CP發(fā)病及纖維化過程中起重要作用。故B細(xì)胞清除治療是針對CP發(fā)病機(jī)制的重要靶點(diǎn)通路之一。

國外研究顯示，RTX治療CP在誘導(dǎo)緩解階段效果甚佳，但因研究間的異質(zhì)性，未能提供詳細(xì)緩解時(shí)間。本研究報(bào)道了6例經(jīng)RTX治療的CP，結(jié)果顯示RTX誘導(dǎo)緩解療效良好，5例達(dá)到臨床緩解，其中3例為完全緩解。6例患者中3例既往存在嚴(yán)重的心臟疾病，對于此類患者若以0.75～1.0 mg/kg劑量的潑尼松作為誘導(dǎo)緩解方案，血脂代謝異常及水鈉潴留等相關(guān)不良反應(yīng)突出，再次發(fā)生惡性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，本研究中2例合并嚴(yán)重心臟疾病CP患者以0.25～0.50 mg/kg劑量的潑尼松聯(lián)合RTX誘導(dǎo)緩解，在治療后的第2周患者臨床癥狀消失，且潑尼松在3個(gè)月內(nèi)可逐漸減至5 mg/d，隨訪過程中患者未出現(xiàn)心肌梗死、惡性高血壓等事件。本研究中3例聯(lián)合激素及RTX誘導(dǎo)緩解，3例單用RTX誘導(dǎo)緩解，聯(lián)合組臨床緩解時(shí)間為2.5(1.0～4.0)個(gè)月，單用組臨床緩解時(shí)間為6.0(0.5～6.0)個(gè)月。該結(jié)果提示在誘導(dǎo)緩解階段聯(lián)合應(yīng)用激素及RTX能更早達(dá)到臨床緩解，尤其是對于合并心血管疾病者，但由于本研究病例數(shù)少，仍需大規(guī)模前瞻性對照研究進(jìn)一步證實(shí)。

雖然RTX在CP誘導(dǎo)緩解中療效較好，但停用RTX后仍較易復(fù)發(fā)。Urban等[17]報(bào)道了20例特發(fā)性CP應(yīng)用RTX治療的患者，中位隨訪時(shí)間為38個(gè)月，其中4例僅接受RTX[1 g/2周或375 mg/(m2.周)×4周]治療，16例接受RTX(方案如上)聯(lián)合潑尼松治療，結(jié)果顯示15例(75%)患者達(dá)到臨床緩解，但有3例患者分別在第4個(gè)月、第47個(gè)月、第59個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)。本研究中6例患者在隨訪過程中無復(fù)發(fā)。6例患者中5例達(dá)到臨床緩解，其中1例因經(jīng)濟(jì)問題單用激素維持緩解，其余4例則為規(guī)律應(yīng)用RTX維持緩解。本研究中RTX維持緩解方案為每隔半年給藥1次。隨訪時(shí)間最長的病例為患者4，隨訪時(shí)間5.5年，為手術(shù)聯(lián)合免疫抑制劑治療后復(fù)發(fā)的CP，經(jīng)3次RTX(第0周、第2周、第6個(gè)月)治療后達(dá)到臨床緩解，然后規(guī)律地每半年輸注1次RTX共6次維持緩解，隨訪期間無復(fù)發(fā)，根據(jù)患者情況延長輸注間隔時(shí)間至1年輸注1次RTX共1次，截至2020年11月未見復(fù)發(fā)。上述結(jié)果表明規(guī)律應(yīng)用RTX作為維持緩解方案在控制病情方面有較好效果。

RTX治療過程中的輸注反應(yīng)已相繼文獻(xiàn)有報(bào)道。Boyeva等[18]應(yīng)用RTX治療10例特發(fā)性腹膜后纖維化患者時(shí)，1例在輸注過程中出現(xiàn)嚴(yán)重蕁麻疹，給予抗過敏治療后癥狀消失。本研究中所有患者在輸注RTX時(shí)均同時(shí)接受了抗過敏治療，無一例出現(xiàn)輸注不良反應(yīng)。RTX最常見的不良反應(yīng)為感染，其他的不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、IgG降低等。Wallwork等[19]發(fā)現(xiàn)，26例腹膜后纖維化患者接受RTX(1g/2周×2次)或聯(lián)合激素治療后，半年內(nèi)3例出現(xiàn)嚴(yán)重感染。本研究中1例在RTX應(yīng)用后的第3.5個(gè)月出現(xiàn)肺部感染，其余患者未觀察到不良反應(yīng)事件。1例患者(患者4)合并陳舊性肺結(jié)核，在單用RTX誘導(dǎo)緩解及維持治療過程中，定期檢測外周血T細(xì)胞抗原刺激試驗(yàn)(T-Spot)并行預(yù)防性抗結(jié)核治療，未出現(xiàn)活動(dòng)性肺結(jié)核表現(xiàn)。

本研究為單中心回顧性研究，病例數(shù)僅6例，隨訪時(shí)間不等，最短隨訪時(shí)間僅1個(gè)月，最長隨訪時(shí)間為5.5年。部分患者在疾病緩解后，單用RTX維持治療，均表現(xiàn)出良好的療效，但仍需進(jìn)一步通過大樣本前瞻性研究來證實(shí)RTX對CP的療效。此外，本研究6例中僅3例有病理結(jié)果，還需通過進(jìn)一步研究探討RTX對IgG4-CP及特發(fā)性CP的療效是否存在差異。