侵襲性肺曲霉病合并肺奴卡菌病1例并文獻復(fù)習(xí)

段智梅，毛丹，徐軼，曹江濤，崔俊昌*

1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100853；2解放軍聯(lián)勤保障部隊第968醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧錦州 121000

免疫抑制患者易發(fā)生機會性感染[1]。侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)及肺奴卡菌病(pulmonary nocardiosis，PN)均為肺部機會感染性疾病。IPA以煙曲霉菌為主要感染菌，主要發(fā)病人群為免疫缺陷患者，該病臨床表現(xiàn)無特異性，診斷困難，預(yù)后差，病死率極高[2]。PN是由奴卡菌引起的少見且嚴(yán)重的化膿性或肉芽腫性疾病，常見發(fā)病人群為免疫功能低下的患者，通常被誤診為其他細(xì)菌感染、結(jié)核、真菌感染、惡性腫瘤等，有較高的病死率[3]。IPA及PN的危險因素包括長期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑、艾滋病、實體器官移植和造血干細(xì)胞移植受者、糖尿病等，二者均可局限于肺部，也可以播散到肺部以外的器官，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚軟組織等[2-3]。曲霉和奴卡菌雖均為肺部機會性感染菌，但曲霉及奴卡菌混合感染臨床比較少見。在臨床工作中，我們發(fā)現(xiàn)這兩種感染可同時存在于同一患者，引起更復(fù)雜的臨床情況。現(xiàn)報道我院1例IPA合并PN患者的臨床特點，并結(jié)合相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)，以期提高對此類患者的認(rèn)識。

1 病例資料

1.1 病史 患者男，66歲，2016年5月診斷為腎病綜合征，給予潑尼松、雷公藤多苷片、環(huán)磷酰胺等治療6個月，控制良好。2016年11月15日無明顯誘因出現(xiàn)高熱，體溫最高達(dá)40 ℃，伴咳嗽、咳黃色痰、畏寒，無胸痛、咯血等癥狀，給予美羅培南抗感染治療，癥狀稍緩解。2016年11月25日胸部CT提示右肺上葉斑片狀密度增高影，內(nèi)可見空洞形成，左肺上葉多發(fā)條索影，雙肺下葉間質(zhì)改變。血真菌D-葡聚糖(G試驗)207.5 pg/ml，半乳甘露聚糖(Gm試驗)0.48 μg/L；痰真菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)曲霉2次。結(jié)合以下表現(xiàn)臨床診斷為侵襲性肺曲霉病：患者長期應(yīng)用免疫抑制劑；臨床表現(xiàn)咳嗽、咳痰、發(fā)熱等癥狀，抗細(xì)菌治療效果不佳；影像學(xué)表現(xiàn)為右肺新發(fā)密度增高影伴空洞形成；痰培養(yǎng)2次發(fā)現(xiàn)曲霉。2016年11月29日給予伏立康唑抗真菌治療，咳嗽、咳痰好轉(zhuǎn)，體溫降至正常，痰培養(yǎng)曲霉陰性。復(fù)查胸部CT右肺上葉病灶較前有所吸收。應(yīng)用伏立康唑治療55 d后，于2017年1月20日再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.6 ℃，畏寒，偶有咳嗽，咳少量痰。2017年1月24日復(fù)查胸部CT提示右肺上葉結(jié)節(jié)空洞影較前明顯吸收，但雙肺新發(fā)多發(fā)斑片狀密度增高影及結(jié)節(jié)影，部分病灶內(nèi)可見空洞形成。因“咳嗽、咳痰、間斷發(fā)熱2月余”于2017年1月25日收入解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。

1.2 實驗室檢查 血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)4.1×109/L、中性粒細(xì)胞0.759；C反應(yīng)蛋白測定16.1 mg/dl、白細(xì)胞介素–6 138.0 pg/ml、降鈣素原0.147 ng/ml，感染指標(biāo)變化趨勢如圖1所示。G試驗47.5 pg/ml、Gm試驗0.33 μg/L，均為陰性。痰涂片抗酸桿菌、結(jié)核菌群鑒定及耐藥基因檢測、結(jié)核3項、TB-SPOT試驗均為陰性。

圖1 感染指標(biāo)變化趨勢Fig. 1 Change trend of infection index

1.3 診斷及治療 入科后給予伏立康唑(0.2 g/次，1次/12 h)、左氧氟沙星(0.5 g/次，1次/d)、利奈唑胺片(0.6 g/次，1次/12 h)、美羅培南(1.0 g/次，1次/8 h)聯(lián)合抗感染治療。4 d后患者一般情況好轉(zhuǎn)，體溫降至正常。痰培養(yǎng)結(jié)果示奴卡菌屬生長，診斷為IPA合并PN。頭顱核磁檢查未見異常。2017年2月4日復(fù)查胸部CT提示：右肺上葉結(jié)節(jié)空洞影較前吸收，雙肺新發(fā)斑片狀密度增高影及結(jié)節(jié)影，病灶內(nèi)可見空洞且較2017年1月24日增多、增大，考慮患者肺部陰影吸收滯后，診斷仍考慮為IPA合并PN。繼續(xù)伏立康唑、左氧氟沙星、利奈唑胺片、美羅培南抗感染治療。2017年2月17日復(fù)查胸部CT雙肺陰影明顯吸收，于2月21日出院，院外繼續(xù)口服左氧氟沙星片、米諾環(huán)素、伏立康唑治療半年，具體治療方案如圖2所示。2017年6月28日復(fù)查胸部CT雙肺病灶基本吸收(圖3)。

圖2 侵襲性肺曲霉病合并肺奴卡菌病具體治療方案Fig.2 Specific treatment plan of co-infection of pulmonary aspergillosis and nocardiosis

2 文獻檢索及復(fù)習(xí)

以“曲霉”“奴卡菌”組合為關(guān)鍵詞，在萬方數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫中進行檢索，截至2020年9月30日，共檢索到1篇中文文獻[4]。以“aspergillosis”“nocardiosis”為關(guān)鍵詞，在PubMed、Web of Science及Embase數(shù)據(jù)庫檢索到20篇外文文獻[5-24]并獲取全文。文獻報道23例患者，結(jié)合本研究1例，共24例(表1)。其中男性16例，女性8例，年齡15～92歲。除1例為溺水后感染外，其余患者均有基礎(chǔ)免疫功能受損，基礎(chǔ)疾病包括支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、結(jié)締組織病、惡性腫瘤放化療后、實體器官移植術(shù)后、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、造血干細(xì)胞移植術(shù)后等。混合感染患者的臨床癥狀主要有發(fā)熱、咳嗽、咳痰，隨病情進展，可出現(xiàn)喘憋、呼吸衰竭、感染性休克、多器官衰竭等表現(xiàn)[4-5,12,16,18]，但也有患者無發(fā)熱及呼吸系統(tǒng)癥狀[6,15]。影像學(xué)表現(xiàn)主要為斑片狀實變、結(jié)節(jié)，其內(nèi)伴單發(fā)或多發(fā)、大小不等空洞影，無顯著的區(qū)域特征，薄壁空洞與厚壁空洞共存。支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)為主要的病原學(xué)來源(13/24)，其他還包括CT或超聲引導(dǎo)下肺穿刺活檢、開胸肺活檢、電視胸腔鏡輔助下楔形肺切除術(shù)后標(biāo)本。其中1例患者痰、支氣管吸物、BALF和尸檢肺組織病理均找到奴卡菌及曲霉[16]，另1例生前BALF中找到曲霉菌，后經(jīng)尸檢病理找到曲霉及奴卡菌[7]。24例均接受了針對曲霉和奴卡菌的抗感染治療，最長療程為12個月。24例中，重癥肺炎12例，多表現(xiàn)為高熱、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞明顯升高；最終死亡6例；其余18例患者經(jīng)過針對兩種病原的聯(lián)合治療后，臨床癥狀很快得到緩解，但胸部影像學(xué)改善較慢。本院患者經(jīng)4個多月的聯(lián)合治療后，病灶基本吸收(圖3)。

3 討 論

曲霉是一種廣泛存在于自然界的條件致病菌，經(jīng)呼吸道吸入大量的曲霉孢子可引起肺部真菌感染性疾病，煙曲霉為最常見的感染菌屬，典型臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、胸痛及咯血等。其高危因素有血液系統(tǒng)惡性腫瘤、器官移植術(shù)后、中性粒細(xì)胞減少、長期使用抗生素或激素、糖尿病及結(jié)構(gòu)性肺病等[2]。影像學(xué)表現(xiàn)為斑片狀實變影、結(jié)節(jié)影，結(jié)節(jié)影內(nèi)可見單發(fā)或多發(fā)空洞影、新月征或暈輪征等。由于煙曲霉對唑類抗生素的耐藥性正在增加，因此，在免疫缺陷的重癥IPA患者中，推薦將唑類抗生素與棘白菌素類聯(lián)合使用[25]。

表1 24例IPA合并PN患者的臨床資料Tab.1 Summary of clinical data of 24 patients co-infected with Aspergillus and Nocardia

奴卡菌為革蘭染色陽性分枝棒狀需氧菌，屬放線菌目，具有弱抗酸性，廣泛存在于土壤、空氣、粉塵、淡水、海水和腐敗的植物中[26]。奴卡菌可經(jīng)消化道、呼吸道、皮膚傷口侵入人體，引起局限性或播散性化膿性疾病，肺是主要受累器官。PN多發(fā)生于T細(xì)胞免疫缺陷人群，如艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)或人類免疫缺陷病毒感染(human immunodeficiency virus，HIV)、惡性血液病、造血干細(xì)胞移植后、實體器官移植后、結(jié)締組織病、腫瘤放療和化療后、長期應(yīng)用激素和(或)免疫抑制劑等以及慢性肉芽腫性疾病、糖尿病等[3,25]。該病亦常見于患有慢性基礎(chǔ)性肺疾病的患者，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、結(jié)節(jié)病、肺泡蛋白沉積癥等，考慮與該類患者長期、大劑量激素治療有關(guān)[27]。咳嗽是最常見的臨床癥狀，其他臨床癥狀還包括發(fā)熱、咳膿痰、咯血、胸痛、胸悶氣促、體重減輕、疲乏、盜汗等[27]。實驗室檢查可出現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及C反應(yīng)蛋白升高。影像學(xué)有多種表現(xiàn)，主要為單個或多個大小不一的結(jié)節(jié)/腫塊影、肺葉或肺段的實變影、空洞、胸腔積液等。肺奴卡菌感染的診斷需要從臨床標(biāo)本(痰或肺泡灌洗液)中分離鑒定出該微生物。奴卡菌生長緩慢，需氧培養(yǎng)下需2～7 d，有時甚至需4～6周，因此如臨床懷疑奴卡菌感染應(yīng)告知檢驗人員，以提高陽性率[28]，同時進行痰涂片弱抗酸染色檢查也可以提高檢出率。PN的一線治療藥物是甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole，TMP-SMX)，本例患者由于對磺胺類藥物過敏，故未選用TMP-SMX。目前研究表明磺胺藥物耐藥率增高，建議給予以TMP-SMX為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療[3]，聯(lián)合應(yīng)用的藥物可選擇阿米卡星、頭孢曲松、碳青霉烯類、利奈唑胺、米諾環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星等[26-27]。文獻中23例患者大部分采用了以TMPSMX為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，聯(lián)合應(yīng)用的藥物有阿米卡星、碳青霉烯類、利奈唑胺以及呼吸喹諾酮類等。對于免疫缺陷或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患者療程為12個月[25]。

由上可見，曲霉和奴卡菌感染在危險因素、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征等方面均有相似之處，因此臨床上二者須相互鑒別，同時還要考慮混合感染的可能性。免疫抑制患者出現(xiàn)重癥肺部感染，臨床醫(yī)師常憑借自身經(jīng)驗選用呼吸喹諾酮類、三代頭孢類抗生素聯(lián)合酶抑制劑或者碳青霉烯類抗生素作為起始治療方案，這些方案有很大的概率覆蓋奴卡菌感染，使得初始治療方案有效，但由于治療療程不足，易造成病情反復(fù)。臨床醫(yī)師對曲霉相對熟悉，其培養(yǎng)周期短，易于識別，因此在明確某種病原并進行針對性治療后，若病情無明顯好轉(zhuǎn)或出現(xiàn)反復(fù)，要考慮混合感染可能，并再次進行病原學(xué)檢查。如本病例在給予針對曲霉的治療后病情出現(xiàn)反復(fù)，胸部影像學(xué)進展，進一步行病原學(xué)檢查診斷為侵襲性肺曲霉病合并肺奴卡菌病。

本研究共涉及24例患者，其中6例死亡?；旌细腥臼菄?yán)重影響使用免疫抑制劑患者長期生存的重要危險因素，早期診斷及治療可能對改善預(yù)后有積極意義。本研究的不足之處在于病例數(shù)較少，有待擴大樣本量，對IPA合并PN患者的臨床特點進行更深入的探討。