基于個人灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的精神分裂癥分類研究

馬云霄，梁家瑞，張 楠，孫 婕，王 彬

(太原理工大學 a.信息與計算機學院，b.軟件學院，太原 030024)

精神分裂癥(schizophrenia，SC)目前在全世界范圍內(nèi)大約占總?cè)丝跀?shù)0.5%～1%[1]，是一種復雜的精神疾病，以幻覺、妄想、情緒障礙和認知功能障礙為特征。在研究精神分裂癥的過程中，人們并沒有清楚地了解精神分裂癥的病發(fā)機制，所以許多難以解決的和未知的挑戰(zhàn)總阻礙著研究的進程。根據(jù)已有研究結(jié)果表明，精神分裂癥總會與腦連接異常聯(lián)系在一起，所以，精神分裂癥通常會被認為是一種由腦連接異常所導致的精神疾病[2]。

近年來，基于圖論的復雜網(wǎng)絡(luò)理論(graph theory analysis)的發(fā)展為人腦連接組的研究提供了必要的工具和分析方法[3]。人腦網(wǎng)絡(luò)可以使用多模態(tài)神經(jīng)成像技術(shù)構(gòu)建。目前，功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)和彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是兩種最常用的技術(shù)，它們分別通過估計區(qū)域間功能連通性和軸突通路來構(gòu)建個體大腦網(wǎng)絡(luò)。研究表明，精神分裂癥患者的功能網(wǎng)絡(luò)和解剖網(wǎng)絡(luò)都有顯著的變化。LI et al[4]基于fMRI數(shù)據(jù)不同區(qū)域間血氧水平依賴信號的統(tǒng)計相關(guān)性構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)，從網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)發(fā)育的角度對精神分裂癥進行了綜合分析，發(fā)現(xiàn)了精神分裂癥患者網(wǎng)絡(luò)整合受損。LI et al[5]基于DTI數(shù)據(jù)的纖維跟蹤技術(shù)確定網(wǎng)絡(luò)節(jié)點之間的解剖連接，證明了精神分裂癥白質(zhì)的不連通性，揭示了精神分裂癥解剖網(wǎng)絡(luò)組織的缺陷。

除了fMRI和DTI之外，用結(jié)構(gòu)MRI(sMRI)描繪全腦形態(tài)連接的方法也引起了越來越多的關(guān)注[6-7]。與fMRI和DTI相比，sMRI在易于獲取、高信噪比和對偽影(例如頭部運動)相對不敏感等方面具有明顯的優(yōu)勢。因此，基于sMRI的構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)方法成為描述精神分裂癥在網(wǎng)絡(luò)水平大腦組織的另一個典型工具。最初，ZHANG et al[8]通過測量灰質(zhì)的皮層厚度，將大腦映射到一個標準空間，在組水平構(gòu)建精神分裂癥的大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的大腦拓撲屬性異常，證明其跨大腦區(qū)域整合信息的能力降低。然而，該方法是將組內(nèi)所有被試的皮層厚度信息映射到一個統(tǒng)一的空間，得到一個被試組的灰質(zhì)共變網(wǎng)絡(luò)，不能構(gòu)建個體的灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)。近年來，LI et al[9]使用自動選擇帶寬的核密度估計(KDE)計算腦區(qū)之間的灰質(zhì)體積區(qū)域概率密度函數(shù)(PDF)，然后基于Kullback-Leibler發(fā)散計算各個被試灰質(zhì)體積PDF的相似度(KLS)，以構(gòu)建個體水平的灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果表明，精神分裂癥患者的腦節(jié)點度和效率明顯下降。然而，該方法是計算感興趣區(qū)域間的灰質(zhì)密度相似性，忽略了體素水平的結(jié)構(gòu)共變。為了研究精神分裂癥患者腦灰質(zhì)的細微結(jié)構(gòu)共變性，需要在體素單位構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)。

綜上所述，本文提出一種基于體素單位構(gòu)建個人灰質(zhì)共變網(wǎng)絡(luò)模型的方法，首先將全腦灰質(zhì)皮層分成3 mm×3 mm×3 mm的體素立方塊，再通過體素立方塊相似性構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)，之后將得到的稀疏化網(wǎng)絡(luò)標準化為90×90灰質(zhì)共變網(wǎng)絡(luò)。然后，分析精神分裂癥患者灰質(zhì)共變網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性的異常，建立分類模型，實現(xiàn)對精神分裂癥的自動識別，為精神分裂癥的診斷提供新視角。

1 方法

1.1 數(shù)據(jù)采集與預處理

本實驗的MRI數(shù)據(jù)集來自UCLA精神疾病學研究協(xié)會，并通過公共數(shù)據(jù)庫OpenfMRI獲得。實驗使用了49名正常人(normal corneal,NC)和50名精神分裂癥患者(SC)作為被試。使用Matlab和Statistical Parametric Mapping 12(SPM12)對原始MRI數(shù)據(jù)進行預處理。T1數(shù)據(jù)的預處理通過Data Processing Assistant for Resting-State fMRI(DPARSF v2.3)工具[10]分割為灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液。

表1 被試基本信息Table 1 Basic information of subjects

1.2 腦網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建

腦網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建流程如圖1所示。首先，將第一個非空體素開始的單個大腦的灰質(zhì)分割成3 mm×3 mm×3 mm的體素立方體。將每個立方體用v表示，包括27個體素。利用皮爾遜相關(guān)系數(shù)分析這些體素的相似性，立方體vj和vm之間的相關(guān)系數(shù)rjm計算如下:

圖1 實驗流程示意圖Fig.1 Experimental flow graph

(1)

式中：vj和vm為不同的立方體；i為立方體中體素位置(i=1,2,…,27)；分子為兩個立方體vj和vm每個體素位置i的值減去各自立方體的平均值后的總和，分母是標準差的乘積。

在計算過程中剔除方差為0的立方體。假設(shè)皮層是一個彎曲的物體，當兩個相似的立方體以不同的角度放置時，會降低它們的相似度。由于這些立方體是由離散的MRI數(shù)據(jù)構(gòu)成的，將每個立方體vj旋轉(zhuǎn)一個角度θ，這個角度為45 °的倍數(shù)，并在所有軸上進行反射，得到與目標立方體vm的最大相關(guān)值：

(2)

將這個值作為兩個立方體的相關(guān)系數(shù)，得到原始加權(quán)網(wǎng)絡(luò)。

本文提出一種計算網(wǎng)絡(luò)稀疏度的方法，采用NOBLE[11]所述的經(jīng)驗空模型技術(shù)對相似矩陣進行稀疏化。為了確定兩個節(jié)點vi和vj(i≠j)之間偶然出現(xiàn)某個相似度評分的概率P(vi,vj)，使用了經(jīng)驗空模型，這個概率對應(yīng)于空模型分數(shù)分布中大于閾值的區(qū)域。在目前的研究中，灰質(zhì)區(qū)域之間的相似性是由灰質(zhì)體素的空間組織決定的。因此，通過隨機遍歷原始數(shù)據(jù)中所有體素的位置，在保持其他所有信息不變(強度值分布的均值和標準差)的情況下，從原始掃描中去除空間信息，隨機產(chǎn)生一個網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)建經(jīng)驗空模型，然后，通過計算從隨機掃描中提取的所有立方體之間的相似性，得到空模型相關(guān)矩陣nmodul，接著，設(shè)置閾值：

(3)

t=Kspmin(temp≥0) .

(4)

式中：Ksp為初始稀疏度，設(shè)定為0.1～1，間隔分別為0.1，0.01，0.001，0.000 1，逐級進行計算，不斷縮小區(qū)間，直到數(shù)量級達到0.000 1.nz為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點數(shù)，t為閾值，對應(yīng)于nmodul相關(guān)矩陣中的相關(guān)值，將相關(guān)性小于t的值設(shè)置為0，得到的稀疏化網(wǎng)絡(luò)。在確定閾值時使用錯誤發(fā)現(xiàn)率(FDR)技術(shù)進行校正，使所有的個體都有相同的5%的假相關(guān)性。

1.3 標準化網(wǎng)絡(luò)

以這種方式定義的灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)具有不同的大小，因此，將原始網(wǎng)絡(luò)標準化到90×90的大腦圖譜中。每對加權(quán)標準化網(wǎng)絡(luò)節(jié)點vi和vj被一個權(quán)值wij相連接，將兩個節(jié)點包含的所有立方體的總數(shù)作為分母，分子為稀疏化網(wǎng)絡(luò)中屬于這兩個節(jié)點的所有立方體之間的連接值，該權(quán)值代表所有屬于節(jié)點i和j的節(jié)點之間所有連接與總節(jié)點數(shù)的實際顯著相關(guān)比：

(5)

式中：pkl為稀疏矩陣中節(jié)點vk和vl之間的相關(guān)值；Ni和Nj分別為屬于ROI(感興趣區(qū)域)i和j的立方體個數(shù)，自我連接被排除在外(wii=0).

1.4 網(wǎng)絡(luò)統(tǒng)計特征及比較

使用GRETNA軟件計算網(wǎng)絡(luò)屬性[12]。在每個稀疏閾值下計算全局和節(jié)點網(wǎng)絡(luò)特性。標準化網(wǎng)格閾值范圍設(shè)為0.10

1.5 統(tǒng)計分析

本研究使用SPSS 22.0，通過獨立樣本T檢驗判斷精神分裂癥患者和正常人的拓撲屬性是否存在顯著組間差異，在組間比較節(jié)點屬性時，采用錯誤發(fā)現(xiàn)率(FDR)來校正多重比較，之后用Brainnet工具箱[13]圖形化有顯著差異的節(jié)點。

在確定了組間的顯著差異后，評估精神分裂癥患者的網(wǎng)絡(luò)指標和SANS及SAPS得分之間的關(guān)系。

1.6 分類模型

對精神分裂癥和正常人兩組的個人灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的拓撲屬性分別進行差異分析，取p<0.05的全局屬性和節(jié)點屬性(FDR校正)作為差異有統(tǒng)計學意義，提取顯著差異的全局屬性與節(jié)點屬性作為分類特征，使用支持向量機(support vector machine，SVM)、KNN、樸素貝葉斯、隨機森林算法對本方法和LI et al[9]基于腦區(qū)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的方法構(gòu)建分類模型，訓練10次取平均值，最終得到分類靈敏度、特異度和正確率。

2 結(jié)果

2.1 精神分裂癥患者個人灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)異常

個人灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的全局拓撲屬性如圖2所示，與正常人相比，精神分裂癥患者的局部效率Eloc(SC:0.045±0.006,NC:0.048±0.007;p=0.02)，標準化聚類系數(shù)γ(SC:0.255±0.013,NC:0.261±0.019;p=0.04)和標準化特征路徑長度λ(SC:0.242±0.003,NC:0.244±0.004;p=0.02)顯著減小。

*表示組間差異p<0.05圖2 全局拓撲差異Fig.2 Global topological differences

如圖3所示，精神分裂癥患者節(jié)點度在右眶內(nèi)額上回、左距狀裂周圍皮層、左舌回、右中央后回、雙側(cè)頂上回、右頂下緣角回、左丘腦、雙側(cè)顳中回顳極顯著降低；在左三角部額下回、右中央溝蓋、右補充運動區(qū)、雙側(cè)緣上回、右楔前葉、雙側(cè)中央旁小葉顯著增加。精神分裂癥患者節(jié)點效率在雙側(cè)眶部額上回、右眶內(nèi)額上回、右中央后回、右頂上回、右頂下緣角回、左丘腦、雙側(cè)顳中回顳極顯著降低，在右楔前葉顯著增加。(FDR校正，p<0.05，其中IFGtriang.L為三角部額下回；ROL.R為中央溝蓋；SMA.R為補充運動區(qū)；ORBsupmed.R為眶內(nèi)額上回；CAL.L為距狀裂周圍皮層；LING.L為舌回；PoCG.R為中央后回；SPG為頂上回；IPL.R為頂下緣角回；SMG為緣上回；PCUN.R為楔前葉；PCL為中央旁小葉；THA為丘腦；TPOmid為顳中回；ORBsup為眶部額上回)。

左圖為度，右圖為效率，藍色代表 SC>NC，紅色代表SC

2.2 分類結(jié)果

本研究提取顯著差異的全局以及節(jié)點特征屬性作為分類特征進行訓練，使用SVM、KNN、樸素貝葉斯、隨機森林算法構(gòu)建分類模型，訓練10次取平均值后結(jié)果如表2所示，通過對本方法和基于腦區(qū)的灰質(zhì)體積KLS散度構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)進行分類對比，發(fā)現(xiàn)基于體素構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的準確率明顯高于基于腦區(qū)構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)準確率，且SVM分類準確率達到92.10%.

表2 分類結(jié)果Table 2 Classification results %

2.3 網(wǎng)絡(luò)屬性與臨床量表的相關(guān)性

根據(jù)網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性與SANS量表之間的關(guān)系(如圖4所示)，發(fā)現(xiàn)右側(cè)楔前葉的節(jié)點效率與SANS評分呈正相關(guān)(r=0.340，p=0.016)，在兩組被試中，都沒有發(fā)現(xiàn)到SAPS評分與網(wǎng)絡(luò)參數(shù)之間的顯著相關(guān)性。

圖4 節(jié)點拓撲和SANS分數(shù)之間的關(guān)系圖Fig.4 Correlation diagram between the node topology and the SANS score

3 結(jié)果分析

本文提出了一種基于體素構(gòu)建個人灰質(zhì)腦網(wǎng)絡(luò)的方法，將皮層厚度分為體素立方體，通過計算立方體相似性來建立連接，然后用構(gòu)建經(jīng)驗空模型的方法將相關(guān)矩陣稀疏化，最后將這些大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)標準化到90×90的網(wǎng)絡(luò)中。將該方法應(yīng)用于分析精神分裂癥的患病機制，證明了精神分裂癥患者與對照組相比有一個改變的網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)。通過提取顯著差異的全局屬性和節(jié)點屬性作為特征訓練，其分類準確率明顯高于基于腦區(qū)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的準確率，且本方法SVM分類準確率達到了92.10%.

研究結(jié)果顯示，與對照組相比，精神分裂癥患者的標準化聚類系數(shù)γ、標準化特征路徑長度λ和局部效率Eloc顯著降低。這表明精神分裂癥患者的個人灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)向更隨機的組織轉(zhuǎn)移，可能導致其認知功能和情感處理出現(xiàn)損傷，造成一種全球網(wǎng)絡(luò)中斷的結(jié)果。ZHANG et al[8]在群體水平利用78個區(qū)域的皮層厚度的相關(guān)構(gòu)建灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的群組灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)存在異常的拓撲組織，導致腦區(qū)整合信息的能力降低，這與本文的結(jié)論是一致的。

進一步基于節(jié)點分析發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的節(jié)點度和效率在右側(cè)框內(nèi)額上回，右側(cè)中央后回，頂上回、右側(cè)頂下緣回、左側(cè)丘腦、左距狀裂周圍皮層及雙側(cè)顳極顯著降低。這些腦區(qū)異常已被證明在精神分裂癥的病理生理中占據(jù)重要地位，BIRUR et al[14]對精神分裂癥磁共振成像的研究進行了系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者額葉、顳葉、丘腦灰質(zhì)體積異常是文獻中最常報道的。此外，ZHLI et al[15]用一種基于非負彈性網(wǎng)的方法(N2EN)分析精神分裂癥患者與健康對照組之間腦功能連通性的變化，也發(fā)現(xiàn)額上回、中央旁小葉、距狀裂、周圍皮質(zhì)等區(qū)域與精神分裂癥高度相關(guān)。精神分裂癥患者的這種腦連接差異，可能被視為精神分裂癥是一種高度異質(zhì)性疾病的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)證據(jù)。

過去的研究中，李健[16]利用多中心結(jié)構(gòu)磁共振成像數(shù)據(jù)構(gòu)建獨立的訓練集，提取形態(tài)結(jié)構(gòu)特征(灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液)訓練機器學習模型，隨機森林得到75.5%的分類準確率，SVM得到69.9%的準確率；而本文提出的方法隨機森林分類準確率達到83.40%，SVM分類準確率達到了92.10%，明顯高于用形態(tài)特征作為分類特征的準確率，也高于基于腦區(qū)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的分類準確率，證明了本研究方法的有效性。

同時，還發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在右側(cè)楔前葉的節(jié)點度和效率都顯著增大，且該區(qū)域效率與SANS評分呈正相關(guān)。楔前葉作為默認模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)的中心樞紐，與頂葉、額葉和顳葉區(qū)域的聯(lián)系廣泛，F(xiàn)ORLIM et al[17]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者楔前葉功能連接的改變與陰性癥狀的嚴重程度相關(guān)，而本文的結(jié)果進一步證明了這一結(jié)論。楔前葉與詞匯的語言相關(guān)任務(wù)和句子水平理解有關(guān)[18]，這一區(qū)域的異常可能導致精神分裂癥患者過度警覺、情感障礙以及注意障礙等癥狀。

綜上所述，本文提出的基于體素構(gòu)建個人灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的方法可以作為早期診斷精神分裂癥的神經(jīng)影像學及生物學標記物之一，該方法構(gòu)建的分類模型準確率顯著高于基于腦區(qū)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的分類結(jié)果，為研究精神分裂癥患者的灰質(zhì)異常提供了一種新思路。

4 結(jié)論

本研究提出了一種基于體素構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)的方法。通過皮層厚度相似性構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)，采用經(jīng)驗空模型稀疏化網(wǎng)絡(luò)，然后將網(wǎng)絡(luò)標準化到90×90的大腦模板中。使用該方法分析精神分裂癥患者和正常人的個人灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性，得到顯著差異的全局屬性和局部屬性。以這些顯著差異的屬性作為特征，通過機器學習算法對兩組被試進行分類研究，分類準確率顯著高于基于腦區(qū)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的分類結(jié)果。此外，右側(cè)楔前葉的節(jié)點效率與SANS評分量表正相關(guān)。該方法可以用來揭示精神類疾病的灰質(zhì)異常，有助于精神類疾病的診斷與治療。