動脈粥樣硬化性心血管疾病患者附加使用依洛尤單抗的成本效果分析

武志強(qiáng)，趙琪蕾，海 鑫（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，黑龍江 哈爾濱 150001）

依洛尤單抗注射液作為一種新型降脂藥物于2018年在中國批準(zhǔn)上市。其通過增加低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受體的數(shù)量，減少LDL顆粒進(jìn)而減少動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）不良事件發(fā)生[1-3]。然而依洛尤單抗價格相對昂貴，在一些國家進(jìn)行的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[4-6]中顯示其不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，但是在中國當(dāng)前經(jīng)濟(jì)背景下依洛尤單抗注射液是否具有成本效果尚不清楚。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)可以為醫(yī)藥及其相關(guān)決策提供參考依據(jù)[7]。馬爾科夫（Markov）模型可以模擬并評估藥物長期治療的成本和收益，在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中被廣泛應(yīng)用。因此我們建立了一個研究時限為25年的Markov模型，對中國ASCVD患者在長期常規(guī)用藥基礎(chǔ)上附加使用依洛尤單抗進(jìn)行成本效果分析，為今后臨床藥物選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究參照FOURIER[2]入組人群參數(shù)和試驗數(shù)據(jù)作為主要數(shù)據(jù)來源，同時檢索國內(nèi)外官方公布和重要文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)補(bǔ)充。FOURIER是一項總共納入超過27 000例患者，專門評估依洛尤單抗與他汀類藥物療法聯(lián)合使用時對ASCVD患者的臨床療效和安全性的試驗。其入組患者平均年齡62.5歲，其中75%為男性。入組標(biāo)準(zhǔn)為LDL＞ 1.8 mmol·L-1或非高密度脂蛋白＞ 2.6 mmol·L-1，同時包括以下情況至少一種：心肌梗死病史、非出血性卒中病史和具有癥狀的外周動脈疾病。其他相關(guān)數(shù)據(jù)來自使用依洛尤單抗與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用的隨機(jī)臨床試驗研究和相似ASCVD疾病狀態(tài)設(shè)定的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

1.2 建立模型

在中國背景下從支付者角度建立Markov模型（圖1）并用于估計健康結(jié)局。參考FOURIER試驗結(jié)果和ASCVD的疾病發(fā)展，采用TreeAge Pro Healthcare 2020軟件構(gòu)建Markov模型。模型包括六種健康狀況：基準(zhǔn)狀態(tài)、心肌梗死、心肌梗死后、腦卒中、腦卒中后、全原因死亡。本研究模擬人群及初始給藥方案與FOURIER一致：69.3%患者使用阿托伐他汀40 mg·d-1，30.4%患者使用阿托伐他汀20 mg·d-1，5.2%患者使用依折麥布10 mg·d-1，即部分患者存在聯(lián)合用藥。將患者隨機(jī)分為常規(guī)用藥組（維持初始治療方案）和依洛尤單抗組（附加使用依洛尤單抗140 mg，每兩周一次，皮下注射）。

圖1 Markov模型狀態(tài)轉(zhuǎn)移圖Fig 1 State transition diagram of Markov model

本研究設(shè)定模型循環(huán)周期為1年，研究時限為25年。同時為簡化模型便于研究做如下假設(shè)：1）假設(shè)模型開始時兩組各有10 000例患者處于基準(zhǔn)狀態(tài)；2）假設(shè)心肌梗死急性發(fā)作和腦卒中急性發(fā)作兩種狀態(tài)不會同時或接連發(fā)生。

1.3 模型參數(shù)

1.3.1 轉(zhuǎn)移概率 基準(zhǔn)狀態(tài)患者發(fā)生心肌梗死、腦卒中的事件發(fā)生率來自FOURIER試驗結(jié)果。死亡事件發(fā)生率根據(jù)日本同類研究[4]進(jìn)行校正。由于基準(zhǔn)狀態(tài)包括心肌梗死病史和腦卒中病史等高風(fēng)險因素。為簡便模型和計算，認(rèn)為處于心肌梗死后和卒中后狀態(tài)的患者仍為高風(fēng)險狀態(tài)，假設(shè)轉(zhuǎn)移概率與基準(zhǔn)狀態(tài)一致。

率轉(zhuǎn)化成概率的公式[8]：tpt = 1 - e-rate×t（tpt 指研究時間t內(nèi)事件發(fā)生概率，rate指t中事件發(fā)生率，t為研究時間）。研究時間轉(zhuǎn)換公式：tp1 = 1 -（1 - tpt）1/t，tp1為一個循環(huán)周期的轉(zhuǎn)換概率。各個狀態(tài)事件發(fā)生率與轉(zhuǎn)移概率如表1和表2所示。

表1 相關(guān)事件發(fā)生率Tab 1 The incidence of related events

表2 各狀態(tài)之間轉(zhuǎn)移概率Tab 2 Probability of transition between states

1.3.2 健康效用值 本研究采用質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）作為健康效用指標(biāo)。認(rèn)為死亡狀態(tài)的健康效用值為0，而完美的健康狀態(tài)的健康效用值為1。詳見表3。

表3 轉(zhuǎn)移狀態(tài)健康效用值參數(shù)Tab 3 Health utility value parameters of transition status

1.3.3 成本 本研究主要從支付者角度出發(fā)，相關(guān)成本數(shù)據(jù)只計算干預(yù)措施的直接醫(yī)療成本。兩組的基礎(chǔ)藥物費(fèi)用根據(jù)官方公布的藥品的規(guī)格、單價和每日用量估算年總費(fèi)用。各狀態(tài)的治療費(fèi)用不包括基礎(chǔ)藥物費(fèi)用。其他事件成本數(shù)據(jù)及來源如表4所示。

表4 不同健康狀態(tài)直接醫(yī)療成本Tab 4 Direct medical costs of different health states

1.4 成本效果比較

用增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）估算依洛尤單抗組是否具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。WHO建議使用人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）作為評判是否具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢的閾值標(biāo)準(zhǔn)。ICER值小于1倍人均GDP表示十分具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢；ICER值為1 ～3倍人均GDP表示具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢；ICER值超過3倍人均GDP表示不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，同時計算具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢下的依洛尤單抗注射液價格。2019年中國人均GDP 70 892元。在模型中對成本和健康效用值均采用3%的貼現(xiàn)率，同時進(jìn)行半循環(huán)校正。

1.5 敏感性分析

采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析，解析各項參數(shù)對模型基礎(chǔ)分析結(jié)果的影響。在單因素敏感性分析中，成本數(shù)據(jù)和健康效用值的取值范圍為基礎(chǔ)值上下浮動20%，轉(zhuǎn)移概率的取值范圍為基礎(chǔ)值上下浮動10%，貼現(xiàn)率的取值范圍為0 ～ 8%，研究年限取值范圍20 ～ 30年。結(jié)果以颶風(fēng)圖形式呈現(xiàn)。概率敏感性分析設(shè)定成本數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，健康效用值和轉(zhuǎn)移概率符合β分布。由于兩組的轉(zhuǎn)移概率相差較小，本研究以危險比（hazard ratio，HR）形式對依洛尤單抗組的轉(zhuǎn)移概率進(jìn)行調(diào)整。對無法獲得范圍的數(shù)據(jù)按照單因素敏感性分析人為設(shè)定取值范圍處理。通過蒙特卡羅模擬法分析結(jié)果可靠性。

2 結(jié)果

2.1 主要分析結(jié)果

Markov模型進(jìn)行成本效果分析，結(jié)果顯示依洛尤單抗組的生存效果（13.27 QALYs）高于常規(guī)用藥組（12.83 QALYs），其總成本（888 410元）也高于常規(guī)用藥組（368 010元）。依洛尤單抗組的ICER為1 182 408.18元·QALY-1，超過三倍我國人均GDP 212 676元。所以增加的成本是不值得的，額外使用依洛尤單抗不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

對依洛尤單抗注射液進(jìn)行有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢下的藥物定價計算。設(shè)定可接受閾值為212 676元，則依洛尤單抗注射液的年費(fèi)用應(yīng)調(diào)整為7 386.89元。即該藥應(yīng)降價81.4%才具有一定的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

對Markov模型進(jìn)行隊列模擬。循環(huán)到第25個周期，各組治療方案在不同狀態(tài)結(jié)局的隊列分布情況見表5。隊列分析顯示，在25年研究時限后依洛尤單抗組仍處于基準(zhǔn)健康狀態(tài)人數(shù)占比為18.7%，與常規(guī)用藥組相比基準(zhǔn)健康狀態(tài)人數(shù)增加了4.3%，而死亡人數(shù)降低了2.1%，處于其他不良事件狀態(tài)人數(shù)有不同程度降低。

表5 Markov模型隊列分析結(jié)果（第25個周期）Tab 5 Markov model cohort analysis results (25th cycle)

2.2 敏感性分析結(jié)果

2.2.1 單因素敏感性分析 單因素敏感性分析結(jié)果見圖2，由所得颶風(fēng)圖可看出對結(jié)果影響較大因素為基準(zhǔn)狀態(tài)的健康效用值和研究年限，但是所有參數(shù)變化均未影響結(jié)果的可靠性。

圖2 單因素敏感性分析颶風(fēng)圖（ICER）Fig 2 Single factor sensitivity analysis tornado chart (ICER )

2.2.2 概率敏感性分析 通過二階蒙特卡羅模擬對模型進(jìn)行概率敏感性分析得到成本-效果可接受曲線，見圖3。依洛尤單抗組具有成本-效果性的概率隨著支付意愿（willingness to pay，WTP）閾值增加而增加。然而兩條可接受曲線交叉點(diǎn)的 WTP 值遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于本研究所設(shè)定的一倍閾值和三倍閾值。在設(shè)定的閾值下依洛尤單抗組具有成本-效果性的概率為0。

圖3 成本-效果可接受曲線Fig 3 Cost-effectiveness acceptability curve

采用蒙特卡羅模擬法隨機(jī)抽樣100 000次來評估各參數(shù)變化對結(jié)果的影響。以散點(diǎn)形式展示參數(shù)對成本效果影響的波動情況，其中斜線代表WTP閾值（212 676元·QALY-1）。如圖4所示，所得結(jié)果顯示所有散點(diǎn)均在WTP閾值斜線上方，即依洛尤單抗組具有成本效果優(yōu)勢的概率為0。

圖4 ICER散點(diǎn)圖（依洛尤單抗組比常規(guī)用藥組）Fig 4 ICER scatter plot (evolocumab group compared to conventional medication group)

3 討論

3.1 依洛尤單抗注射液的臨床價值

在中國，ASCVD的患病及死亡人數(shù)正在迅速增加[16]。2016年中國約有240萬人死于ASCVD，占總死亡人數(shù)的25%[14]。尋找新型有效的調(diào)血脂藥已成為研究熱點(diǎn)。某些中藥如小檗堿在心血管防治方面顯示出優(yōu)勢[17]，但在廣泛應(yīng)用方面受到一定限制。依洛尤單抗注射液是可以抑制人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的單克隆抗體，通過抑制PCSK9增加LDL受 體并減少LDL顆粒[1]。并且依洛尤單抗在白種人與亞洲人之間藥代動力學(xué)和藥效學(xué)方面無顯著性差異[18]，現(xiàn)已在國內(nèi)外迅速推廣應(yīng)用。對于應(yīng)用其他調(diào)血脂藥仍無法使血脂維持正常水平的患者（例如家族性高膽固醇血癥），依洛尤單抗具有明顯優(yōu)勢。在FOURIER研究中，附加使用依洛尤單抗可以使心肌梗死風(fēng)險降低27%，卒中風(fēng)險降低21%，冠脈血運(yùn)重建風(fēng)險降低22%，顯示出較好的治療效果[2]。并且ASCVD患者的風(fēng)險因素越多，依洛尤單抗所帶來的收益越高。

3.2 依洛尤單抗注射液的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

本研究是在中國背景下，ASCVD患者常規(guī)降脂治療方案中附加使用依洛尤單抗注射液的首次成本-效果分析。結(jié)果表明，附加使用依洛尤單抗注射液具有更好的治療收益，但在當(dāng)前藥物價格和人均收入背景下不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。本研究結(jié)果與日本美國等國家背景下進(jìn)行的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究一致[4-6]。在澳大利亞相關(guān)研究中建議依洛尤單抗降價60%，在美國日本的相關(guān)研究中建議降價70%。本項研究建議依洛尤單抗在中國應(yīng)降價81.4%才能具有一定的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。但是對于更高風(fēng)險ASCVD患者和家族性高膽固醇血癥患者，需要進(jìn)一步的研究來確定依洛尤單抗注射液的長期預(yù)防作用。建議臨床醫(yī)生根據(jù)患者支付意愿選擇性使用依洛尤單抗，醫(yī)保部門可考慮該藥物補(bǔ)貼與降價談判以提高整體的社會效益。

3.3 局限性

本研究也有一定的局限性：1）由于國內(nèi)目前尚缺乏針對依洛尤單抗的大型臨床試驗數(shù)據(jù)，研究模型的轉(zhuǎn)移概率來自FOURIER數(shù)據(jù)和其他小樣本試驗，無法準(zhǔn)確代表真實中國人群的有效性。2）成本數(shù)據(jù)來自相關(guān)研究文獻(xiàn)和官網(wǎng)公開數(shù)據(jù)，不能夠準(zhǔn)確代表中國及各地區(qū)實際現(xiàn)狀和水平。本研究從支付者角度出發(fā)，只納入了直接醫(yī)療成本，沒有計算間接成本和隱性成本，不足之處有待完善。3）本研究假設(shè)卒中后和心梗后狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率與基線狀態(tài)一致，但實際情況是風(fēng)險因素越高的患者使用依洛尤單抗所帶來的收益越大[2]，一定程度上低估了依洛尤單抗的應(yīng)用價值。并且對疾病的發(fā)生進(jìn)程進(jìn)行了合理簡化和假設(shè)，使結(jié)果存在一定的偏倚。希望未來開展中國人群的大規(guī)模、更精細(xì)的研究來評價依洛尤單抗在中國ASCVD患者中的療效和經(jīng)濟(jì)性。