仿制和原研氯吡格雷在冠狀動脈介入術后有效性、安全性和經濟性的對比研究

趙 強，石秀錦，張 翼，林 陽（1.首都醫(yī)科大學藥學院，北京 100069；.首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京 10009）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是指冠狀動脈內不穩(wěn)定的粥樣硬化斑塊破裂或糜爛繼發(fā)新鮮血栓形成從而導致的心臟急性缺血綜合征。ACS的發(fā)病率在我國依然呈逐年增加的態(tài)勢[1]。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）已成為ACS治療的重要手段，但支架的置入可引起支架段內內皮細胞剝脫，干擾局部內皮修復過程和局部血管血流動力學，導致支架內再狹窄和血栓形成[2]。PCI術后使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙重抗血小板治療可減少ACS患者不良心血管事件的發(fā)生，目前已成為PCI術后患者預防支架內再狹窄和血栓事件的標準方案[3-5]。帶量采購中標藥品仿制氯吡格雷（商品名：泰嘉）和進口原研藥（商品名：波立維）是國內臨床常用的氯吡格雷制劑。隨著“4 + 7”藥品集中帶量采購政策的推進，中標藥品在臨床使用過程中的有效性與安全性受到各級決策者、臨床醫(yī)務工作者和患者的普遍關注，急需在政策實施過程中對仿制藥在臨床應用上做出評估。本研究旨在對仿制和原研氯吡格雷在PCI術后的有效性和安全性進行評價，為臨床醫(yī)療決策提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2018年10月- 2019年9月在我院門診就診的接受過PCI治療的ACS患者數(shù)據(jù)，共計納入1294例患者。氯吡格雷的銷售金額、藥品消耗總量調取我院“4 + 7”政策實施后6個月（2019年4月- 9月）及去年同期的數(shù)據(jù)。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①年齡≥18歲；②診斷為不穩(wěn)定型心絞痛、ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死；③接受過PCI治療；④正在服用仿制氯吡格雷或原研氯吡格雷的患者。

排除標準：①有氯吡格雷禁忌癥者；②惡性腫瘤；③合并嚴重肝腎功能不全；④數(shù)據(jù)無法獲取的患者。

1.3 治療方法

根據(jù)患者用藥情況分為原研藥組（n= 618）和仿制藥組（n= 676）。仿制藥組患者服用泰嘉（深圳信立泰藥業(yè)有限公司，規(guī)格：25 mg，批號：B180117；規(guī)格：75 mg，批號：B180083）75 mg·d-1，原研藥組患者服用波立維（賽諾菲制藥有限公司，規(guī)格：75 mg，批號：9A849）75 mg·d-1。兩組患者均聯(lián)合使用阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：100 mg，批號：BJ43889）100 mg·d-1，同時常規(guī)服用硝酸酯類、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣離子拮抗劑（CCB）、β-受體阻滯劑、質子泵抑制劑（PPI）等藥物。

1.4 考察指標

有效性：二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板最大聚集率，采用光學比濁法測定。②安全性：觀察出血事件的發(fā)生，包括便潛血、皮下淤血。③經濟學成本：成本認定將主要考量藥品費用支出，并以我院“4 + 7”帶量采購政策的實施前后對藥品成本進行分別核算。包括藥品銷售金額、用藥頻度（defined daily doses，DDDs = 藥品消耗總劑量/該藥DDD值）、日均費用（defined daily cost，DDC = 藥品銷售金額/該藥DDDs）。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以均值±標準差表示，計數(shù)資料以例或百分數(shù)表示。計量資料若符合正態(tài)分布，則組間差異比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布則進行秩和檢驗。計數(shù)資料的組間差異比較采用χ2或Fisher精確檢驗，以P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。通過線性或Logistic回歸對因變量與自變量的相關性進行考量，評估不同組別的氯吡格雷與血小板聚集率、出血事件的關系，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

兩組患者人口統(tǒng)計學及臨床特征基本一致，男性患者明顯多于女性患者（68.32%vs31.68%，P＜0.05），仿制藥組中高脂血癥的患者多于原研藥組（94.53%vs84.79%，P＜ 0.05），而仿制藥組使用他汀類藥物的患者低于原研藥組（87.28%vs91.91%，P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

2.2 血小板最大聚集率

經測定，原研藥組患者血小板最大聚集率為（48.85±18.13）%，仿制藥組為（49.59±19.32）%，兩組患者在血小板最大聚集率的比較上無統(tǒng)計學意義（t= - 0.699，P= 0.484 ＞ 0.05）。

2.3 出血事件

兩組患者在便潛血、皮下淤血事件上均無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），見表2。

表2 兩組患者在出血事件上的比較Tab 2 Comparison of bleeding events between two groups

2.4 血小板最大聚集率的多因素相關性分析

將上述考察變量進行線性回歸分析，結果顯示：血小板最大聚集率的相關危險因素為合并糖尿病（β= 2.363，95%CI：0.130 ～ 4.596，P= 0.038），使用仿制氯吡格雷與原研氯吡格雷相比對血小板最大聚集率并無影響（β= 0.927，95%CI：-1.166 ～ 3.020，P=0.385）。其余考察變量均無統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 血小板最大聚集率的相關性分析Tab 3 Linear regression analysis of maximum platelet aggregation rate of patients

2.5 便潛血事件的多因素相關性分析

將上述考察變量與便潛血事件進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示均無統(tǒng)計學意義。見表4。Logistic回歸分析表明，使用仿制氯吡格雷與使用原研氯吡格雷相比并不會增加發(fā)生便潛血事件的風險（OR = 0.519，95%CI：0.197 ～ 1.367，P= 0.184）。

表4 便潛血事件間的多因素相關性分析Tab 4 Multivariate Logistic regression analysis of fecal occult blood of patients

2.6 皮下淤血事件的多因素相關性分析

將上述考察變量與皮下淤血事件進行多因素Logistic回歸分析，均無統(tǒng)計學意義。見表5。Logistic回歸分析表明，使用仿制氯吡格雷與使用原研氯吡格雷相比并不會增加發(fā)生皮下淤血事件的風險（OR = 1.507，95%CI：0.347 ～ 6.551，P=0.584）。

表5 皮下淤血事件的多因素相關性分析Tab 5 Multivariate Logistic regression analysis of ecchymosis of patients

2.7 氯吡格雷在“4 + 7”政策實施前后的經濟學比較

“4 + 7”帶量采購政策實施后6個月后，原研藥組的銷售金額較2018年同期下降了538.84萬元，用藥頻度降低了31.07%，日均費用降低了15.32%；仿制藥組銷售金額較2018年同期下降了520.84萬元，由于增加了75 mg規(guī)格的仿制氯吡格雷，25 mg規(guī)格的仿制氯吡格雷用藥頻度降低了42.64%，而日均費用降低59.47%。見表6。

表6 氯吡格雷在“4 + 7”政策實施前后的經濟學比較Tab 6 Economic comparison of clopidogrel before and after the"4 + 7"policy

3 討論

氯吡格雷是一種噻吩吡啶類衍生物，其活性代謝產物選擇性、不可逆地結合血小板表面的ADP受體亞型P2Y12，有效地抑制血小板的聚集[6]。長期雙抗治療可進一步降低PCI后支架血栓的風險并可減少ACS非支架相關缺血性事件的發(fā)生[7]。本研究發(fā)現(xiàn)仿制氯吡格雷與原研氯吡格雷在血小板最大聚集率上無顯著性差異（P= 0.484），這與相關研究[8-10]結論一致，提示氯吡格雷仿制藥與原研藥在有效性方面效果相當。

在出血事件方面，本研究結果提示仿制氯吡格雷與原研氯吡格雷在便潛血（P= 0.176）和皮下淤血（P= 0.560）發(fā)生率上沒有統(tǒng)計學差異。而國外學者Serebruany等[11]通過對FDA不良事件報告系統(tǒng)中仿制氯吡格雷和原研氯吡格雷的數(shù)據(jù)進行分析，結果顯示雖然原研氯吡格雷的死亡病例報告更多，但心血管事件、出血事件和皮膚并發(fā)癥并不常見，同時該研究者也指出，原研藥廠商與仿制藥廠商在上報不良事件中存在嚴重差異，從而導致結果的偏倚。Logistic回歸結果顯示人口統(tǒng)計學（包括年齡、性別）相關指標、合并癥及合并用藥對臨床結果無影響。Ko等[12]進行的一項基于人群的研究和Patsourakos等[13]在真實世界背景下的研究都支持了以上結論。線性回歸分析中發(fā)現(xiàn)合并癥為糖尿病可能對血小板最大聚集率有影響，Hu等[14]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血小板聚集率明顯增強，這可能與糖尿病患者的血小板表面P2Y12受體表達增多有關。

在藥物經濟性方面，“4 + 7”藥品帶量采購政策實施后，中標藥品對比原研藥品價格競爭力更加明顯。原研氯吡格雷在銷售金額、用藥頻度和日均費用上有了明顯的降低（降幅分別為41.63%、31.07%、15.32%），一方面是原研藥品生產企業(yè)的主動降價，另一方面原因是仿制氯吡格雷75 mg規(guī)格的引進，讓臨床醫(yī)生有了更多選擇。此外，仿制氯吡格雷的日均費用均比原研氯吡格雷低，凸顯了其經濟學優(yōu)勢。同時，仿制氯吡格雷有25 mg的規(guī)格，方便醫(yī)生為患者調整使用劑量。“4 + 7”藥品帶量采購通過“以量換價”降低藥品采購價格，旨在保證中標企業(yè)市場份額的同時，帶動原研藥品價格下降，減輕患者的經濟負擔，提高藥品的可及性。國外相關研究也表明，在藥品政策的支持下，仿制藥可增加患者獲得有效藥物的機會[15]。

本研究也存在一定的局限性，作為一項單中心研究，臨床結論的外推性較差；由于回顧性觀察研究的局限性，本研究在出血事件的認定上僅結合患者的門診診療記錄和化驗結果做出判斷，未對患者進行直接隨訪，出血事件發(fā)生率有很大可能被低估。此外，本研究未考慮基因多態(tài)性方面帶來的效應，有研究提示CYP2C19*2、*3基因突變與氯吡格雷抵抗相關，會對氯吡格雷的抗血小板療效產生影響，從而導致心血管不良事件的發(fā)生[16-18]，在臨床使用過程中需注意此問題。

綜上，本研究通過一項回顧性隊列研究對PCI術后患者使用仿制氯吡格雷與原研氯吡格雷的有效性、安全性以及藥物經濟性進行了比較。研究結果證實仿制氯吡格雷與原研氯吡格雷在血小板抑制活性和出血事件方面并無顯著性差異。在完成集中帶量采購后仿制氯吡格雷的藥物經濟性優(yōu)勢更為凸顯，臨床用量也顯著增多。本結論為政策實施后氯吡格雷的臨床療效評價提供了數(shù)據(jù)支持。