100例肝病重癥患者管飼給藥情況分析Δ

杜春輝，孫金丹，曲 陽(yáng)，張麗冰，蔣翠云，趙艷玲，牟勁松#

(1.解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，北京 100039； 2.解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心重癥醫(yī)學(xué)中心，北京 100039； 3.廊坊愛德堡醫(yī)院藥學(xué)部，河北 廊坊 065000； 4.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，海南 ?？?570102)

重癥患者因吞咽困難或意識(shí)障礙等常需經(jīng)飼管輸入腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或口服藥物。但藥物碾碎后管飼給藥，可能破壞藥物穩(wěn)定性、改變藥物吸收部位或速度、增加堵管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致不良治療結(jié)局[1]。終末期肝病患者常存在胃靜脈曲張、腸黏膜水腫和腸蠕動(dòng)減弱等病理變化，胃腸道吸收功能和屏障保護(hù)功能降低，在該類患者中藥物形態(tài)改變對(duì)藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)的影響更大。臨床藥師在肝病重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)工作期間了解到，護(hù)士往往將多種藥在藥袋里一起研碎后經(jīng)鼻胃管注入。本研究擬通過分析肝病重癥患者的管飼給藥情況，評(píng)估肝病?？瞥Ｓ每诜幬锕茱暯o藥的適宜性，作為其他研究[2-5]的補(bǔ)充，進(jìn)一步規(guī)范管飼給藥操作。

1 資料與方法

采用信息化手段回顧性抽取2020年某醫(yī)療機(jī)構(gòu)肝病重癥監(jiān)護(hù)室全部出院病例392例，篩選其中包含管飼給藥的病例100例，收集患者的基本資料和管飼給藥情況，根據(jù)藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)資料分析管飼給藥的適宜性。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

100例肝病重癥患者均留置鼻胃管，其中男性患者75例，女性患者25例；年齡19～87歲，中位年齡57歲；ICU滯留時(shí)間1～165 d，中位ICU滯留時(shí)間9 d；終末期肝病者91例；置管原因：意識(shí)障礙48例，胃腸道減壓37例，呼吸機(jī)輔助通氣15例。

2.2 管飼給藥方式

片劑在藥袋內(nèi)研碎、膠囊去殼，藥粉或顆粒在水中分散后注入胃管；液體制劑原液或經(jīng)稀釋后注入胃管。管飼給藥前后用適量水沖管，給藥后胃管夾閉3～4 h；若有持續(xù)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)輸注，僅在給藥時(shí)暫停輸注，與藥物無(wú)明顯時(shí)間間隔。

2.3 管飼給藥整體情況

100例肝病重癥患者管飼給藥共4 917例次，涉及99種藥物，藥物劑型分布見表1。給藥例次數(shù)最多的藥物類別為消化系統(tǒng)用藥(2 540例次)，其次為抗感染藥(1 002例次)；給藥例次數(shù)排序居前3名的藥品為乳果糖口服溶液(984例次)、利福昔明片(522例次)和地衣芽孢桿菌活菌膠囊(366例次)。

表1 管飼給藥的藥物劑型分布Tab 1 Distribution of drug dosage form for tube feeding

2.4 管飼給藥的聯(lián)合用藥情況

定義不同藥物胃管注入的醫(yī)囑執(zhí)行時(shí)間間隔<10 min為聯(lián)合用藥。100例患者中有47例存在聯(lián)合用藥情況，合用藥物種類2～14種，共計(jì)77種聯(lián)合應(yīng)用組合，其中2～3種藥物聯(lián)合的有49組，占63.64%(49/77)；4～5種藥物聯(lián)合的有21組，占27.27%(21/77)；5種以上藥物聯(lián)合的有7組，占9.09%(7/77)。有17例患者存在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液與藥物聯(lián)合應(yīng)用的情況，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)品種包括腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液(TP-MCT)、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液(TPF-FOS)、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉(TP)、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液(TPF)和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液(TPF-D)，涉及藥物品種為45種。

2.5 不合理用藥情況

在統(tǒng)計(jì)范圍內(nèi)，管飼給藥不合理用藥合計(jì)544例次，不合理用藥率為11.06%。其中，劑型選擇不適宜424例次，涉及13種藥物，見表2；聯(lián)合用藥不適宜120例次，見表3。

表2 管飼給藥中藥物劑型選擇不適宜的情況Tab 2 Inappropriate dosage form selection for tube feeding

表3 管飼給藥中聯(lián)合用藥不適宜的情況Tab 3 Inappropriate drug combination for tube feeding

3 討論

3.1 管飼給藥存在的問題

3.1.1 藥物劑型選擇：藥物劑型是決定給藥途徑的主要因素之一[6]。本研究結(jié)果顯示，劑型選擇不當(dāng)是最常見的管飼給藥問題，占不合理用藥的77.94%(424/544)?；颊吖茱暯o藥的劑型多為普通片劑、硬膠囊和溶液劑。普通片劑和硬膠囊一般可經(jīng)研碎，去殼后分散于水中。但分散片和泡騰片可快速分散于水中，無(wú)需研磨以避免減少藥物損失或受熱變性；且安羅替尼、嗎替麥考酚酯和恩替卡韋等藥物有細(xì)胞毒性或致癌性，藥粉接觸皮膚和呼吸道存在安全隱患，不宜在無(wú)防護(hù)下研磨。

腸溶制劑和緩控釋制劑是利用特殊包衣材料或制劑工藝制成，可保護(hù)藥物成分不被胃酸破壞，避免藥物對(duì)胃的損傷，達(dá)到緩慢或恒速釋放目的，研磨或膠囊去殼會(huì)使藥物吸收部位、釋放速度改變，影響生物利用度及療效，也可能增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如麥考酚鈉和阿司匹林制成腸溶制劑分別是為保護(hù)療效和避免不良反應(yīng)。此外，由不溶性骨架、滲透泵制成的緩控釋制劑在遇水后藥物成分即開始釋放，除禁止研碎外，給藥前應(yīng)避免與水接觸，代表藥品有硝苯地平緩釋片(Ⅱ)、硝苯地平控釋片和鹽酸曲馬多緩釋片等[7-8]。經(jīng)工藝改進(jìn)，某些藥物成分被制成特效微丸，只要不破壞其微丸結(jié)構(gòu)，便能保留腸溶或緩控釋效果，該類藥物可將藥片或膠囊內(nèi)顆粒分散于水中(勿研碎)管飼給藥，代表藥品有琥珀酸美托洛爾緩釋片、文拉法辛緩釋膠囊以及部分質(zhì)子泵抑制劑腸溶制劑[9]；但缺少了包衣層或膠囊殼的保護(hù)，單元顆粒的藥物釋放仍可能受到一定影響，如Hoover等[10]發(fā)現(xiàn)艾司奧美拉唑腸溶膠囊的內(nèi)容顆粒在胃酸下暴露15 min之后會(huì)出現(xiàn)突釋現(xiàn)象。因各藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)工藝不同，除藥品說明書有相應(yīng)說明外，腸溶制劑和緩控釋制劑應(yīng)禁止研碎、避免管飼給藥。

油性制劑易吸附于注射器及飼管的管壁，且水不易沖刷，導(dǎo)致藥量損失較多；同時(shí)，掛壁的油性成分會(huì)吸附其他藥物成分及輔料，影響療效且容易堵管?；诖嬖诓僮鞑槐?、劑量不準(zhǔn)的缺陷，內(nèi)容物為油性成分的軟膠囊不宜管飼給藥。液狀石蠟和橄欖油等油性制劑往往需要給予更大的處方量方能達(dá)到預(yù)期的治療效果。

3.1.2 藥物相互作用：本研究中聯(lián)合用藥現(xiàn)象較為普遍，藥物-藥物、藥物-食物均可存在潛在相互作用，是不合理用藥的另一主要原因。腸道菌群調(diào)節(jié)劑和肝性腦病治療藥物是肝病重癥患者主要的管飼藥物，均為1日多次給藥，聯(lián)合給藥的概率較大[11-12]。現(xiàn)有的微生態(tài)藥物多為活菌制劑，與抗菌藥物接觸可被滅活，上述2類藥物應(yīng)錯(cuò)開給藥時(shí)間。活菌制劑與其他藥物的相互作用及影響機(jī)制尚未完全明確，但是聯(lián)合用藥可能會(huì)使菌體被吸附在管壁或包裹在其他藥物輔料中而影響療效，因此，微生態(tài)藥物宜單獨(dú)給藥。

腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑對(duì)藥物的影響主要體現(xiàn)在：(1)減慢胃排空速率，延緩藥物吸收，如可降低恩替卡韋和他克莫司的吸收速度和程度；(2)營(yíng)養(yǎng)成分尤其是脂肪對(duì)藥物吸收利用度的影響，如可降低伏立康唑的血藥峰濃度和藥時(shí)曲線下面積；(3)吸附藥物輔料增加堵管風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。因此，尤其對(duì)于聯(lián)合應(yīng)用口服藥較多、且需長(zhǎng)期管飼腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑的患者，應(yīng)重視腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液和藥物的相互作用以及飼管的通暢性。

3.2 管飼給藥優(yōu)化建議

為模擬臨床給藥，將藥片放入10 ml溫水中，輕微攪拌下，恩替卡韋分散片和乙酰半胱氨酸泡騰片均可在30 s內(nèi)完全分散，嗎替麥考酚酯分散片約需60 s；奧美拉唑鎂腸溶片、利福昔明片等常釋片劑至少需2 min，包衣片較未包衣片所需時(shí)間更長(zhǎng)。固體藥物分散并靜置后可見大量輔料沉淀，奧美拉唑鎂腸溶片分散后可見粒徑<1 mm的完整腸溶微球。這與Beserra等[15]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合。

基于上述理論和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，臨床藥師建議：(1)分散片、泡騰片放入水中自然分散；(2)腸溶制劑和緩控釋制劑用普通制劑或胃腸外制劑代替；(3)質(zhì)子泵抑制劑口服制劑用靜脈制劑代替，必要時(shí)可選用藥品說明書中明確標(biāo)示可管飼給藥的制劑，如某些藥品生產(chǎn)企業(yè)的艾司奧美拉唑鎂腸溶片、奧美拉唑鎂腸溶片可分散于水或果汁中再給藥；(4)軟膠囊換為硬膠囊或其他替代治療藥物；(5)微生態(tài)藥物與抗菌藥物至少間隔2 h以上給藥，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液在給藥前后充分沖管，需要空腹給藥的藥物在給藥前和給藥后分別將腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)夾閉至少1和2 h。

綜上所述，肝病重癥患者管飼藥物種類相對(duì)集中，不合理用藥率相對(duì)較低，但仍需引起臨床重視并進(jìn)一步優(yōu)化[16-17]。在臨床藥師反饋后，醫(yī)護(hù)人員普遍認(rèn)可上述建議并依照?qǐng)?zhí)行。臨床藥師利用藥學(xué)專業(yè)知識(shí)，與臨床醫(yī)師和護(hù)士協(xié)作互補(bǔ)，有利于促進(jìn)管飼給藥的合理用藥，提高患者藥物治療的有效性和安全性。