首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院含麻黃中藥制劑用藥分析
——以止嗽化痰定喘丸為例Δ

張文靜，郭桂明，車曉平，許佳旺，曾祖平

(1.首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100010； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院臨床藥學(xué)科，北京 100010； 3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院信息中心，北京100010； 4.北京市中醫(yī)研究所中藥室，北京 100010)

麻黃始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，在我國應(yīng)用已有兩千多年的歷史，其味辛、微苦，性溫，歸肺、膀胱經(jīng)，具有發(fā)汗解表、宣肺平喘、利水消腫等功效[1]。麻黃的主要成分麻黃堿作為麻黃及其制劑的藥效成分，具有增加心率、增加心肌耗氧量、收縮周圍血管、刺激中樞系統(tǒng)、升高血壓以及促進脂肪、糖原分解等作用[2]。由于麻黃堿使用禁忌證較多，使用不當(dāng)會引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及其他器官疾病，如高血壓、心肌病、心律失常、精神障礙、慢性幻覺、焦慮、失眠、癲癇、肝炎、排尿困難及青光眼等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致猝死[3]。目前，含麻黃中藥制劑被廣泛應(yīng)用于臨床，醫(yī)師或藥師若對該類制劑處方組成了解有限，往往存在較大安全用藥隱患。本研究通過分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院(以下簡稱“我院”)含麻黃中藥制劑的用藥規(guī)律及臨床使用情況，以期為提高臨床合理用藥水平、確?；颊哂盟幇踩峁﹨⒖?。

1 資料與方法

通過查看我院《中成藥藥品手冊》及《院內(nèi)制劑手冊》，統(tǒng)計出我院使用含麻黃的中成藥及院內(nèi)制劑。通過醫(yī)院HIS系統(tǒng)調(diào)取2019年4月我院含麻黃中藥制劑的門診處方，每張?zhí)幏桨颊吣挲g、性別、就診科室、西醫(yī)診斷、中醫(yī)疾病和證型、用法用量和聯(lián)合用藥等信息。采用Excel、中醫(yī)傳承輔助平臺(2.5)軟件進行數(shù)據(jù)整理及用藥情況分析。同時，以我院院內(nèi)制劑止嗽化痰定喘丸為例，調(diào)取我院門診含止嗽化痰定喘丸的處方共2 170張，對其使用的科室分布、聯(lián)合用藥情況和用藥患者情況等進行分析。

2 結(jié)果

2.1 我院含麻黃中藥制劑的種類

我院使用的含麻黃中藥制劑口服制劑共16種，見表1。

表1 我院含麻黃中藥制劑的種類Tab 1 Categories of traditional Chinese medicine preparations containing ephedra in our hospital

2.2 我院含麻黃中藥制劑的用藥規(guī)律

2.2.1 含麻黃中藥制劑組方常用藥物：16種含麻黃中藥制劑共涉85種中藥，其中使用頻次≥3次的中藥有16種，以清熱化痰、止咳平喘藥為主，使用頻次較高的中藥分別為麻黃、甘草、苦杏仁、黃芩、薄荷和連翹。

2.2.2 含麻黃中藥制劑組方藥物的藥性：對16種含麻黃中藥制劑組方中85味中藥的藥性(四氣、五味、歸經(jīng))進行統(tǒng)計分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，組方藥物的藥性以寒性為主，其次分別為溫、平和涼性；藥味以苦、辛味為主，其次分別為甘、酸、澀和咸味；主歸肺、胃經(jīng)，其次分別為心、脾、膀胱、肝和大腸經(jīng)。

2.2.3 含麻黃中藥制劑的主治疾病與證候：16種含麻黃中藥制劑中共整理出主治疾病10種，其中咳嗽病應(yīng)用最多，其次為感冒病、發(fā)熱、喘病和喉痹等；含麻黃中藥制劑共涉及11個證候，主要為風(fēng)熱犯肺證，其次為風(fēng)寒束表證、外感風(fēng)熱證、痰熱壅肺證和風(fēng)邪犯肺證等，見表2—3。

表2 我院含麻黃中藥制劑臨床使用的主治疾病Tab 2 Indications for clinical application of traditional Chinese medicine preparations containing ephedra in our hospital

表3 我院含麻黃中藥制劑臨床使用的主要證候Tab 3 Main syndromes for clinical application of traditional Chinese medicine preparations containing ephedra in our hospital

2.2.4 含麻黃中藥制劑組方中高頻藥物組合：設(shè)置不同支持度及置信度，選擇支持度分別為30%、35%、40%，分析含麻黃中藥制劑組方的核心藥材組合及組方藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖。可見，支持度較低時，能較為全面地展示藥物組合的使用情況；隨著支持度逐漸升高，高頻核心藥物的個數(shù)也在不斷減少。當(dāng)支持度升至35%時，能清晰地顯示藥物常用組合規(guī)律：麻黃常與疏散風(fēng)熱、清熱解毒、止咳化痰平喘藥聯(lián)合應(yīng)用，如石膏、苦杏仁、前胡、桔梗、黃芩、薄荷、甘草和連翹，此8味藥皆歸肺經(jīng)；石膏辛寒入肺，善于清泄肺經(jīng)實熱，治療邪熱雍肺，與麻黃、苦杏仁和甘草合用，如麻杏石甘湯(出自《傷寒論》)；苦杏仁既長于降泄上逆之肺氣，又兼宣發(fā)壅閉之肺氣，以降為主，降中兼宣，為治療咳喘之要藥，與麻黃、甘草合用，如三拗湯(出自《和劑局方》)；前胡辛散苦降，性寒清熱，用于痰熱壅肺，肺失宣降之咳喘胸滿；桔梗辛散苦泄，開宣肺氣，祛痰利咽，為治肺經(jīng)氣分病之要藥，與甘草配伍，如桔梗湯(出自《金匱要略》)；黃芩主入肺經(jīng)，清熱除濕，長于清肺熱，為治肺熱咳嗽之要藥；薄荷輕揚升浮，芳香通竅，善于疏散上焦風(fēng)熱，清頭目，利咽喉，常與桔梗、甘草等合用，治療風(fēng)熱壅盛，咽喉腫痛，如六味湯(出自《喉科秘旨》)；甘草甘潤平和，歸肺經(jīng)，能去痰止咳，可用于寒熱虛實各種咳喘，與麻黃、苦杏仁配伍可治療風(fēng)寒咳喘，與石膏、麻黃和苦杏仁配伍可治療肺熱咳喘；連翹苦寒，外可疏散風(fēng)熱，內(nèi)可清熱解毒，善散溫邪，能清散上焦心肺之熱邪。當(dāng)支持度升至40%時，更明確地顯示出常與麻黃聯(lián)合應(yīng)用的藥味為黃芩、甘草和苦杏仁。不同支持度下含麻黃中藥制劑中常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖見圖1。

2.2.5 含麻黃中藥制劑組方中核心藥物組合深度分析：選取使用頻次較高的藥物組合“麻黃-甘草”藥對進行深入分析，設(shè)置不同支持度，繪制不同支持度下的藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖，見圖2。如圖2所示，當(dāng)支持度為50%時，“麻黃-甘草”藥對與黃芩、苦杏仁等中藥配伍較為密切；當(dāng)支持度為60%時，與“麻黃-甘草”藥對配伍最為密切的中藥僅剩苦杏仁，麻黃、甘草和苦杏仁構(gòu)成《太平惠民和劑局方》中的三拗湯。由此可見，我院含麻黃中藥制劑主要以止咳化痰、清熱解毒功效為主。

A.支持度為30%；B.支持度為35%；C.支持度為40%A.support=30%; B.support=35%; C.support=40%圖1 我院含麻黃中藥制劑組方中常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖Fig 1 Network diagram of common drug combination in traditional Chinese medicine preparations containing ephedra in our hospital

A.支持度為40%；B.支持度為50%；C.支持度為60%A.support=40%; B.support=50%; C.support=60%圖2 含有“麻黃-甘草”藥對常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖Fig 2 Network diagram of common drug combination containing “ephedra-licorice”

2.3 含麻黃中藥制劑中麻黃堿的含量

查閱含麻黃中藥制劑各品種的相關(guān)文獻，量化其麻黃堿含量，結(jié)果見表4。

表4 部分含麻黃中藥制劑中麻黃堿的含量Tab 4 Ephedrine content in some traditional Chinese medicine preparations containing ephedra

2.4 院內(nèi)制劑止嗽化痰定喘丸門診使用情況

我院院內(nèi)制劑組方為麻黃、石膏和黃芩等，具有清熱化痰、止咳定喘之功效，用于痰熱壅肺證，為呼吸科常用藥。調(diào)取我院患者開具的含止嗽化痰定喘處方共2 170張，分別對其使用的科室分布、聯(lián)合用藥情況、用藥患者情況等進行分析。

2.4.1 止嗽化痰定喘丸的使用科室分布：對2 170張門診止嗽化痰定喘丸處方的用藥科室進行分析，發(fā)現(xiàn)使用止嗽化痰定喘丸最多的科室為呼吸科門診，其次為兒科門診、心血管科門診、腎病科門診和急診門診等，見表5。

表5 我院止嗽化痰定喘丸的主要使用科室分布Tab 5 Distribution of main departments with Zhisou Huatan Dingchuan pills in our hospital

2.4.2 含止嗽化痰定喘丸處方的主治疾病、主治證候分布：通過對2 170張含止嗽化痰定喘丸的處方進行分析發(fā)現(xiàn)，其治療的中醫(yī)疾病中，頻次最高的為咳嗽病，其次為感冒病、痹病、咳喘和鼻淵等；主治的西醫(yī)疾病中，頻次最高的為支氣管炎，其次為呼吸道感染、高血壓和咽炎等；主治證候方面，頻次較高的為風(fēng)邪犯肺證、肺熱證、痰熱證、痰濕證和痰濁阻肺證等，可知含止嗽化痰定喘丸的處方可發(fā)揮祛風(fēng)清熱、化痰平喘之功，用于多種呼吸系統(tǒng)疾病的治療，見表6—7。我院含止嗽化痰定喘丸處方的“藥-證”關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖見圖3。

圖3 我院含止嗽化痰定喘丸處方的“藥-證”關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖Fig 3 Network diagram of “drug-syndrome” association of prescriptions with Zhisou Huatan Dingchuan pills in our hospital

表6 我院含止嗽化痰定喘丸處方的主治疾病分布Tab 6 Analysis of main diseases of prescription containing Zhisou Huatan Dingchuan pill in our hospital

表7 我院含止嗽化痰定喘丸處方的主治證候分布Tab 7 Distribution of main systems of prescriptions with Zhisou Huatan Dingchuan pills in our hospital

2.4.3 含止嗽化痰定喘丸處方中主要藥品的使用頻次：2 170張含止嗽化痰定喘丸的處方中，藥品使用頻次>50次的有16種，多以疏風(fēng)解表、宣肺平喘、止咳化痰類藥物為主，見表8。我院含止嗽化痰定喘丸處方中常用藥品組合網(wǎng)絡(luò)圖見圖4。由圖4可以看出，當(dāng)支持度為6%，置信度為0.6時，與止嗽化痰定喘丸聯(lián)合應(yīng)用的藥物較多，包括呼吸系統(tǒng)常用藥物及其他類藥物如抗菌藥物、調(diào)節(jié)血脂藥和抗凝血藥；當(dāng)支持度升至20%時，與止嗽化痰定喘丸聯(lián)合應(yīng)用關(guān)聯(lián)強度較高的僅剩清肺丸、蘇黃止咳膠囊和金花清感顆粒，上述3藥均為含麻黃中藥制劑。

表8 我院含止嗽化痰定喘丸處方中主要藥品的使用頻次Tab 8 Frequency of medication for main drugs in prescriptions with Zhisou Huatan Dingchuan pills in our hospital

2.4.4 聯(lián)合用藥情況：由表8和圖4可見，與止嗽化痰定喘丸聯(lián)合使用頻率較高的藥品如清肺丸、三拗片、蘇黃止咳膠囊和金花清感顆粒均為含麻黃中藥制劑。分析2 170張?zhí)幏街兄顾曰刀ù枧c其他含麻黃中藥制劑聯(lián)合使用情況，結(jié)果見表9?？梢姡顾曰刀ù枧c1種含麻黃中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用處方數(shù)所占比例最高，還存在止嗽化痰定喘丸與2種和3種含麻黃中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用的情況。結(jié)合表4含麻黃中藥制劑中麻黃堿含量統(tǒng)計，當(dāng)多種含麻黃中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用時，其中有效成分麻黃堿的服用劑量是否超過安全劑量值得商榷。

表9 止嗽化痰定喘丸與其他含麻黃中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用情況Tab 9 Application of Zhisou Huatan Dingchuan pills combined with other traditional Chinese medicine preparations containing ephedra

統(tǒng)計分析2 170張?zhí)幏街兄顾曰刀ù枧c西藥聯(lián)合應(yīng)用的情況，歸納不宜與含麻黃制劑聯(lián)合應(yīng)用的西藥，結(jié)果見表10。麻黃有效成分麻黃堿為腎上腺素受體激動劑，具有交感神經(jīng)及中樞神經(jīng)的興奮作用，表現(xiàn)為興奮心肌、升高血壓，興奮中樞系統(tǒng)和松弛胃腸肌肉等[16]。含麻黃制劑與某些藥物如抗高血壓藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、促胃腸動力藥聯(lián)合應(yīng)用會產(chǎn)生拮抗作用；另一方面，其會與某些藥物如β受體激動劑，異丙腎上腺素以及洋地黃、地高辛等強心藥發(fā)揮相同的作用而使不良反應(yīng)有所增加。其次，含麻黃制劑也不宜與單胺氧化酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，由于該類藥物使得單胺類神經(jīng)遞質(zhì)不被酶破壞而儲存于神經(jīng)末梢中，而麻黃堿可以促進這類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進而引發(fā)一系列的不良反應(yīng)，如頭痛、惡心、呼吸困難及心律不齊，嚴(yán)重者可引起高血壓危象[17]；含有偽麻黃堿/麻黃堿的感冒藥與含麻黃中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用時，可能會導(dǎo)致麻黃堿或偽麻黃堿用量增加，使用藥風(fēng)險加大；解熱鎮(zhèn)痛類發(fā)汗藥與含麻黃中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用，可能使發(fā)汗作用累加，嚴(yán)重者可引發(fā)虛脫，故也不宜聯(lián)合應(yīng)用。由表10可見，與止嗽化痰定喘丸聯(lián)合應(yīng)用的西藥中包括6類不合理聯(lián)合應(yīng)用的藥物，抗高血壓藥聯(lián)合應(yīng)用處方數(shù)最多，占13.5%，其次為鎮(zhèn)靜催眠藥、含偽麻黃堿/麻黃堿的感冒藥以及解熱鎮(zhèn)痛類發(fā)汗藥。分析發(fā)現(xiàn)，存在含麻黃堿的感冒藥呋麻滴鼻液與3種含麻黃中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用的情況，4種均含麻黃堿的制劑聯(lián)合應(yīng)用存在較大安全隱患，應(yīng)引起高度重視。

A.支持度為6%，置信度為0.6；B.支持度為20%，置信度為0.6A.support=6%, confidence=0.6; B.support=20%, confidence=0.6圖4 我院含止嗽化痰定喘丸處方中常用藥品組合網(wǎng)絡(luò)圖Fig 4 Network diagram of commonly used drug combination in prescriptions with Zhisou Huatan Dingchuan pills in our hospital

表10 常見的止嗽化痰定喘丸與西藥不合理聯(lián)合應(yīng)用情況Tab 10 Common irrational combination of Zhisou Huatan Dingchuan pills and western medicine

2.4.5 特殊患者用藥情況：分析2 170張?zhí)幏交颊咔闆r，總結(jié)不宜使用含麻黃中藥制劑的患有特殊疾病的患者，結(jié)果見表11。對于一些患有特殊基礎(chǔ)疾病的患者如高血壓患者，由于麻黃堿具有擬腎上腺素樣作用，能使動靜脈收縮而升高血壓，易引起高血壓危象；對于動脈粥樣硬化、心絞痛等患有心臟疾病的患者，含麻黃的藥物會使脈壓增大，心收縮力增強，因此會出現(xiàn)不少心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)；前列腺增生患者在長期或大劑量使用含麻黃的藥物后會出現(xiàn)尿潴留，由于麻黃堿能使膀胱三角肌和括約肌的張力增加，使排尿次數(shù)減少，大劑量或長期使用可引發(fā)尿潴留[18-19]；甲狀腺功能亢進癥患者由于甲狀腺合成釋放過多的甲狀腺激素，使用含麻黃中藥制劑會加重心悸等交感神經(jīng)興奮癥狀；青光眼患者表現(xiàn)為眼壓升高，使用具有升壓作用的含麻黃堿制劑后會導(dǎo)致眼內(nèi)壓進一步升高，加重青光眼癥狀[20]；糖尿病伴心血管疾病、腎臟病患者本身存在全身血管痙攣的風(fēng)險，使用含麻黃中藥制劑后可增加高血壓、心絞痛和心肌梗死等疾病的風(fēng)險。以高血壓患者為例，進一步分析其使用含麻黃中藥制劑的情況。結(jié)果顯示，高血壓患者中，使用1種含麻黃中藥制劑的有128例；使用2種含麻黃中藥制劑的有82例；使用3種含麻黃中藥制劑的有13例，其中1例患者同時使用了含偽麻黃堿的感冒藥，用藥風(fēng)險大大增加。

表11 特殊疾病患者含麻黃中藥制劑的使用情況Tab 11 Application of traditional Chinese medicine preparations containing ephedra in patients with special diseases

3 討論

我院使用含麻黃中藥制劑口服制劑共16種，涉及85味中藥，藥性以性寒、味苦，歸肺經(jīng)為主；藥味核心組合主要包括石膏、苦杏仁、前胡、桔梗、黃芩、薄荷、甘草和連翹等皆歸肺經(jīng)之藥；對使用頻次較高的藥物組合“麻黃-甘草”藥對進行深入分析可知，“麻黃-甘草-苦杏仁”配伍最為密切，上述3味藥構(gòu)成《太平惠民和劑局方》中的三拗湯。以我院院內(nèi)制劑止嗽化痰定喘丸為例，分析其門診使用情況。結(jié)果顯示，含止嗽化痰定喘丸處方的主治西醫(yī)疾病以支氣管炎、呼吸道感染和高血壓為主；臨床主治證候以風(fēng)邪犯肺證、肺熱證、痰熱證和痰濕證較為常見；其中，藥品核心組合主要為疏風(fēng)解表、宣肺平喘和止咳化痰藥，包括清肺丸、金花清感顆粒、三拗片、蘇黃止咳膠囊和補肺活血膠囊等。

根據(jù)表4含麻黃中藥制劑中麻黃堿含量的統(tǒng)計結(jié)果，不同含麻黃中藥制劑中麻黃堿平均含量差異較大。其中，急支糖漿單次服用麻黃堿含量和每日服用麻黃堿含量均超過安全劑量，需引起高度重視。除急支糖漿外，其他含麻黃中藥制劑單獨使用時的單次及每日服用麻黃堿劑量均在安全范圍內(nèi)。由于含麻黃中成藥主要用于止咳平喘，由門診數(shù)據(jù)可知就診患者中，兒童、老年患者相對較多，當(dāng)多種含麻黃制劑聯(lián)合應(yīng)用時可能會超過麻黃堿正常劑量上限，用藥風(fēng)險大大增加。因此，對于老年和兒童患者，醫(yī)師應(yīng)根據(jù)情況酌情選擇用量，聯(lián)合用藥時應(yīng)盡量避免與含麻黃堿類藥物聯(lián)合應(yīng)用。由表9可以看出，含止嗽化痰定喘丸的處方中存在止嗽化痰定喘丸與多種含麻黃中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用的現(xiàn)象，其中包括與2種和3種含麻黃中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用情況。一方面，多種含麻黃中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用，可能導(dǎo)致麻黃堿服用量超過正常劑量，尤其是某些對興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物較為敏感的患者，即使使用低劑量的麻黃堿也可能誘發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[21]。另一方面，根據(jù)《中藥臨床使用指導(dǎo)原則》，相同功效及組成相同的中成藥不宜疊加使用，《處方管理辦法》中也要求單張?zhí)幏街泄δ芗肮π嘟乃幬锊坏贸^2種，因此，原則上不建議同時使用3種及以上的含麻黃中藥制劑。

分析發(fā)現(xiàn)，止嗽化痰定喘丸與某些西藥也存在不合理聯(lián)合應(yīng)用情況，主要涉及抗高血壓藥，包含血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑、β受體阻斷劑、鈣通道阻滯劑和利尿劑5類抗高血壓藥。使用含麻黃中藥制劑時，應(yīng)謹(jǐn)慎配伍抗高血壓藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、含偽麻黃堿/麻黃堿的感冒藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、促胃腸動力及強心藥。另外，對于一些特殊患者如高血壓、心臟疾病(如冠狀動脈粥樣硬化、心絞痛)等患者，在臨床使用含麻黃中藥制劑治療中應(yīng)進行血藥濃度、血壓與心電圖監(jiān)測；其他患有特殊基礎(chǔ)疾病的患者，如糖尿病伴腎臟病、心血管疾病、失眠、前列腺增生癥、甲狀腺功能亢進癥以及青光眼患者，也需慎重使用含麻黃中藥制劑。

目前，臨床上大部分含麻黃中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中尚未納入麻黃堿含量測定，將麻黃堿含量測定納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品并未將偽麻黃堿含量測定一并納入；而且，僅規(guī)定了麻黃堿含量的下限，尚未有上限的標(biāo)準(zhǔn)，勢必給臨床用藥帶來一定的安全隱患。目前尚缺乏針對含麻黃中藥制劑中麻黃堿含量的量化統(tǒng)計，缺乏一些特殊患者使用該類制劑的規(guī)定或標(biāo)準(zhǔn)，以及缺乏不宜聯(lián)合應(yīng)用的藥物基本目錄及分級。因此，加強含麻黃中藥制劑的安全用藥監(jiān)督，制定相關(guān)使用含麻黃中藥制劑的規(guī)定或標(biāo)準(zhǔn)，對于確保該類藥物的安全使用具有重要意義。