300例住院患者厄他培南應(yīng)用合理性分析Δ

尚 晨，帥 瑗，應(yīng)穎秋，楊 麗，趙榮生

(北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191)

近年來，碳青霉烯類抗菌藥物在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)了一些不合理現(xiàn)象，部分細(xì)菌對其耐藥性呈明顯升高趨勢，嚴(yán)重影響了碳青霉烯類抗菌藥物的臨床療效，因此，必須合理應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物，嚴(yán)格把控其臨床適應(yīng)證[1-2]?！短记嗝瓜╊惪咕幬锱R床應(yīng)用專家共識》(以下簡稱《專家共識》)[1]、《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用評價細(xì)則》[1]等相關(guān)文件陸續(xù)出臺，強調(diào)了對該類藥物的監(jiān)管力度。厄他培南作為新型碳青霉烯類藥物，對除非發(fā)酵菌以外的需氧和厭氧革蘭陰性桿菌有廣泛的抗菌活性[3]。相比其他碳青霉烯類藥物，厄他培南的半衰期較長，可1日1次給藥；又因其在抗菌藥物分級管理中被列為限制使用級管理，因此其臨床應(yīng)用更為廣泛，不僅用于社區(qū)獲得性肺炎、復(fù)雜性尿路感染、腹腔感染和盆腔感染等[2]，還可作為直結(jié)腸擇期手術(shù)的預(yù)防用藥選擇[1]。隨著厄他培南的使用量逐年增加，其臨床應(yīng)用中出現(xiàn)一些不合理現(xiàn)象。本研究旨在通過回顧性分析近1年北京大學(xué)第三醫(yī)院(以下簡稱“我院”)使用厄他培南的住院病例，評價用藥合理性及相關(guān)影響因素，并提出可行的干預(yù)和改進意見，為臨床合理使用厄他培南提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用我院信息系統(tǒng)及電子病歷系統(tǒng)，從2018年4月至2019年3月使用厄他培南的住院患者中，采用分層隨機抽樣法，按照科室分層，從1 403份病歷中抽取300份病歷作為研究對象。

1.2 方法

通過查看電子病歷，使用Excel 2019軟件錄入相關(guān)調(diào)查項目，包括患者的基本信息(性別、年齡和藥物過敏史)、科室、手術(shù)情況(手術(shù)名稱、切口類型和手術(shù)時間)、病原學(xué)檢查送檢情況、用藥診斷、厄他培南使用情況(療程、用法、用量和聯(lián)合用藥)、相關(guān)科室是否有臨床藥師干預(yù)以及醫(yī)師職稱等信息?；仡櫺苑治鍪珍浀男畔ⅲ瑢Χ蛩嗄系氖褂煤侠硇赃M行評價。

1.3 評價依據(jù)

抗菌藥物監(jiān)測與管理按照國家衛(wèi)健委印發(fā)的《關(guān)于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作的通知》[4]中的相關(guān)要求執(zhí)行；藥物使用合理性評價參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》(以下簡稱《指導(dǎo)原則》)[2]、《專家共識》[1]、《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用評價細(xì)則》[1]、《熱?。荷８５驴刮⑸镏委熤改稀?新譯第48版)[5]以及厄他培南的藥品說明書等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

300例使用厄他培南的住院患者中，男性患者174例(占58.00%)，女性患者126例(占42.00%)；年齡6個月至100歲，平均年齡為(55.8±22.8)歲，其中>65歲的老年患者有121例(占40.33%)；有青霉素類及頭孢菌素類藥物過敏史的患者共74例(占24.67%)；共涉及23個科室，其中內(nèi)科科室患者170例(占56.67%)，外科科室患者130例(占43.33%)。

2.2 厄他培南圍手術(shù)期預(yù)防性使用情況

300例使用厄他培南的住院患者中，圍手術(shù)期預(yù)防性使用者42例(占14.00%)。42例預(yù)防用藥患者中，符合《專家共識》中推薦的適應(yīng)證直結(jié)腸擇期手術(shù)的有14例(占33.33%)；術(shù)前給藥38例(占90.48%)，術(shù)前未用術(shù)后用4例(占9.52%)；預(yù)防用藥療程>2 d的有27例(占64.29%)，見表1。

表1 圍手術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用厄他培南患者的手術(shù)切口類型、給藥時間和用藥療程分布Tab 1 Distribution of incision type, administration time and duration of treatment of ertapenem prophylactic application in perioperative period

2.3 厄他培南治療性使用情況

2.3.1 微生物檢查情況：300例使用厄他培南的患者中，治療性使用者258例(占86.00%)。258例治療用藥患者中，208例接受了微生物檢查，微生物送檢率為80.62%；用藥前送檢111例(占微生物送檢總病例數(shù)的53.37%)，用藥后送檢97例(占微生物送檢總病例數(shù)的46.63%)；42例患者檢出微生物46例次，陽性檢出率為20.19%。檢出微生物種類分布見表2。

表2 檢出微生物種類分布Tab 2 Distribution of detected microorganisms

2.3.2 用藥適應(yīng)證及療程：治療性使用厄他培南的用藥診斷主要涉及社區(qū)獲得性肺炎(占50.78%)、復(fù)雜性泌尿系感染(占17.05%)和繼發(fā)性腹腔感染(占10.85%)，另外，15例(占5.81%)用于上呼吸道感染(扁桃體炎、中耳炎)；厄他培南的用藥療程為2～21 d，平均用藥療程為(6.2±4.2)d，見表3。

表3 治療性應(yīng)用厄他培南患者的適應(yīng)證及用藥療程分布Tab 3 Distribution of indications and duration of treatment of ertapenem

2.4 聯(lián)合用藥

300例使用厄他培南的患者中，厄他培南單獨應(yīng)用249例(占83.00%)，抗菌藥物二聯(lián)應(yīng)用51例(占17.00%)。51例聯(lián)合用藥患者中，厄他培南與硝基咪唑類抗菌藥物(甲硝唑或奧硝唑)聯(lián)合應(yīng)用18例(占35.29%)，厄他培南與阿奇霉素聯(lián)合應(yīng)用14例(占27.45%)，厄他培南與氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用13例(占25.49%)，厄他培南與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用6例(占11.76%)。

2.5 厄他培南不合理應(yīng)用類型分布

300例使用厄他培南的患者中，合理用藥238例，用藥合理率為79.33%。通過合理性評價發(fā)現(xiàn)，厄他培南使用中存在的問題包括藥物選擇起點過高、用藥療程過長和聯(lián)合用藥不適宜等，62例不合理用藥病例中存在不合理現(xiàn)象93例次，多發(fā)生于圍術(shù)期預(yù)防用藥；單次給藥劑量、用藥頻率和溶劑選擇均合理，見表4。

表4 厄他培南不合理應(yīng)用類型分布Tab 4 Distribution of of irrational application types of ertapenem

2.6 厄他培南不合理應(yīng)用的影響因素分析

利用χ2檢驗，從有無臨床藥師干預(yù)、科室類別和醫(yī)師職稱等方面對不合理用藥原因進行統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示，有臨床藥師干預(yù)的科室用藥合理性明顯高于其他科室，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；內(nèi)科治療科室的用藥合理性明顯高于外科手術(shù)科室，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；醫(yī)師職稱的高低對用藥合理性無顯著影響(P>0.05)，見表5。

表5 厄他培南不合理應(yīng)用的影響因素分析[例(%)]Tab 5 Analysis of influencing factors of irrational application of ertapenem[cases(%)]

3 討論

3.1 厄他培南圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用不合理情況

3.1.1 給藥時間不合理：本次合理性評價中發(fā)現(xiàn)，存在術(shù)后當(dāng)日給予首劑預(yù)防用藥的情況。預(yù)防用藥合理的給藥時間很關(guān)鍵，根據(jù)厄他培南的藥動學(xué)特征，應(yīng)在手術(shù)切皮前0.5～1 h開始給藥，手術(shù)時暴露的局部組織已達到足夠殺滅術(shù)中入侵切口細(xì)菌的藥物濃度[6]。術(shù)后給藥會錯過細(xì)菌發(fā)生污染或定植的時間，難以達到預(yù)防感染的目的[7]。

3.1.2 藥物選擇起點過高：圍手術(shù)期預(yù)防用藥需綜合考慮手術(shù)部位及可能的污染菌、切口類型和手術(shù)持續(xù)時間等因素，選擇針對性強、安全和經(jīng)濟的抗菌藥物，Ⅱ類切口手術(shù)的術(shù)前預(yù)防用藥可選擇第1、2代頭孢菌素，應(yīng)避免選用廣譜抗菌藥物[2，6]。除直結(jié)腸擇期手術(shù)[1]外，其他手術(shù)圍手術(shù)期預(yù)防用藥選擇厄他培南，級別過高。

3.1.3 用藥療程過長：本次合理性評價中發(fā)現(xiàn)，有64.29%的圍術(shù)期預(yù)防用藥病例用藥療程>48 h?！吨笇?dǎo)原則》指出，預(yù)防性使用抗菌藥物的時間<24 h為合理，有必要時可延長至48 h。過度延長術(shù)后預(yù)防用藥時間，不僅不能進一步降低手術(shù)部位感染的風(fēng)險，反而會增加耐藥菌感染和術(shù)后不良事件的發(fā)生概率[2，8]。

3.2 厄他培南治療性應(yīng)用不合理情況

3.2.1 給藥前未做微生物送檢、給藥與病原學(xué)結(jié)果不一致：采集合格的標(biāo)本和正確的藥物敏感試驗結(jié)果解讀對合理應(yīng)用抗菌藥物有重要意義[9-10]。本研究結(jié)果顯示，治療用藥前病原學(xué)送檢率為53.37%，略高于國家規(guī)定不低于50%的要求[11]。為促進目標(biāo)治療，應(yīng)盡量在給藥前進行病原學(xué)送檢。本次合理性評價中還發(fā)現(xiàn)，有微生物檢出結(jié)果與選擇厄他培南不一致的情況。如檢出白色念珠菌、屎腸球菌、糞腸球菌、銅綠假單胞菌以及鮑曼不動桿菌等微生物，考慮到厄他培南的抗菌譜及優(yōu)勢覆蓋[12]，上述微生物可能為污染菌或定植菌。因此，建議微生物室專業(yè)技術(shù)人員加強對臨床醫(yī)護人員采集無菌部位標(biāo)本的指導(dǎo)，以獲取合格微生物送檢標(biāo)本，提高病原菌檢出率和準(zhǔn)確性[9]。當(dāng)醫(yī)師發(fā)現(xiàn)用藥與有效送檢標(biāo)本的藥物敏感試驗結(jié)果不一致時，應(yīng)積極結(jié)合患者癥狀、影像學(xué)檢查及實驗室指標(biāo)等臨床具體情況及時調(diào)整用藥方案，以確?；颊哂盟幍挠行?。

3.2.2 藥物選擇起點過高：厄他培南應(yīng)用于敏感菌引起的中重度感染[1]。本次合理性評價中發(fā)現(xiàn)，有厄他培南用于治療扁桃體炎、中耳炎等情況。《指導(dǎo)原則》指出，治療輕中度上呼吸道感染宜選用青霉素或第1、2代頭孢菌素，使用厄他培南級別過高。雖然厄他培南對多種敏感菌具有良好的抗菌活性，但目前碳青霉烯類藥物耐藥形勢嚴(yán)峻，使用時應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證，絕非“病原菌敏感”就可以使用[13]。

3.2.3 聯(lián)合用藥不適宜：聯(lián)合用藥時，需要遵循抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的指征[2]。本次合理性評價中發(fā)現(xiàn)，厄他培南與甲硝唑、奧硝唑等硝基咪唑類抗菌藥物存在無指征聯(lián)合應(yīng)用的情況。程敬偉等[14]的研究結(jié)果顯示，厄他培南對臨床上常見厭氧菌(除艱難梭菌外)均有良好的抗菌活性，常見的擬桿菌屬細(xì)菌對厄他培南的敏感率為96.4%，高于甲硝唑(87.5%)；且多種厭氧菌(如丙酸桿菌屬、乳桿菌屬等)對甲硝唑耐藥。因此，一般情況下，厄他培南單獨使用可覆蓋常見的需氧菌和厭氧菌時，無需聯(lián)合應(yīng)用硝基咪唑類藥物進行雙重抗厭氧菌治療。

3.3 臨床藥師參與抗菌藥物管理

抗菌藥物管理團隊由行政人員、感染控制科人員、臨床藥師、醫(yī)師和臨床微生物檢驗人員組成[15]。本研究中發(fā)現(xiàn)，臨床藥師參與抗菌藥物管理可以提高抗菌藥物使用合理性(P<0.05)。臨床藥師作為抗菌藥物管理團隊的重要成員，除日常參與查房、會診外，還對部分科室的醫(yī)師進行抗菌藥物合理使用的宣教，進行抗菌藥物專項點評，制定抗菌藥物點評申訴反饋制度以建立長效點評-反饋機制[16-17]。通過臨床藥師的干預(yù)，能夠提高抗菌藥物合理應(yīng)用水平，提高用藥合理性，減少抗菌藥物使用時間，減輕患者負(fù)擔(dān)[18-19]。本研究中，外科科室用藥合理性明顯低于內(nèi)科科室(P<0.001)；不合理用藥與醫(yī)師職稱的高低并無明顯相關(guān)性(P>0.05)。今后，臨床藥師需對全院各級醫(yī)師進行抗菌藥物合理使用培訓(xùn)，并加強外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥的專項點評工作，以促進厄他培南的合理應(yīng)用。

本研究為單中心回顧性用藥評價與分析，存在一定的局限性。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，我院厄他培南的應(yīng)用總體趨于合理，但也存在藥物選擇起點過高、用藥療程過長和聯(lián)合用藥不適宜等問題，圍手術(shù)期預(yù)防用藥則有較大管控空間。臨床藥師應(yīng)通過持續(xù)進行點評-反饋機制，糾正醫(yī)師不合理用藥習(xí)慣，同時加強醫(yī)師用藥前對感染相關(guān)微生物標(biāo)本的送檢意識，加大對全院各級醫(yī)師合理使用抗菌藥物的培訓(xùn)力度，持續(xù)規(guī)范厄他培南的臨床應(yīng)用。