移植腎抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的病理學(xué)

郭暉

抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（antibody-mediated rejection，AMR）是腎移植術(shù)后常見(jiàn)的排斥反應(yīng)類(lèi)型，診斷及治療相對(duì)棘手，其明確診斷必須借助移植腎穿刺活組織檢查（活檢）病理學(xué)診斷和精確的抗體檢測(cè)分析。由于A(yíng)MR病變表現(xiàn)程度不一、抗體檢測(cè)技術(shù)水平的局限、C4d染色方法的穩(wěn)定性等因素，AMR的免疫損傷機(jī)制在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)無(wú)法得以揭示。2005年Banff移植病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)（Banff標(biāo)準(zhǔn)）首次明確提出了AMR這一移植腎獨(dú)立的并發(fā)癥類(lèi)型，并將AMR分為急性AMR和慢性活動(dòng)性AMR（chronic active AMR，caAMR），2017年Banff標(biāo)準(zhǔn)在A(yíng)MR的診斷類(lèi)別命名上做了更新，取消了急性（acute）的冠名，而采用活動(dòng)性（active）這一命名，即活動(dòng)性AMR（active AMR，aAMR）和caAMR。2019年Banff標(biāo)準(zhǔn)在A(yíng)MR的病理類(lèi)別中增加慢性（非活動(dòng)性）AMR的類(lèi)別，即病變已經(jīng)進(jìn)展為caAMR的終末階段，出現(xiàn)了慢性移植腎腎小球?。╰ransplant glomerulopathy，TG）和（或）腎小管周毛細(xì)血管基膜多層（peritubular capillary basement membrane multilayering，PTCBMML）、在既往的活檢病理學(xué)診斷中曾經(jīng)出現(xiàn)過(guò)aAMR或caAMR以及供者特異性抗體（donor specific antibody，DSA）陽(yáng)性。為了預(yù)防aAMR和caAMR進(jìn)展到終末期階段，應(yīng)密切結(jié)合病理學(xué)診斷及其病變?cè)u(píng)分予以積極治療和早期干預(yù)。本文對(duì)AMR的基本定義、Banff標(biāo)準(zhǔn)中AMR病理學(xué)的研究歷程及其主要成果以及移植腎AMR的主要病變特征進(jìn)行綜述，旨在為準(zhǔn)確診斷、及時(shí)治療AMR提供依據(jù)。

1 AMR的基本定義

AMR亦稱(chēng)體液性排斥反應(yīng)，是由抗體、補(bǔ)體等多種體液免疫效應(yīng)因子參與所致的排斥反應(yīng)免疫損傷。目前，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究結(jié)果充分表明，AMR在超急性排斥反應(yīng)和急性排斥反應(yīng)中，尤其在慢性排斥反應(yīng)中，均發(fā)揮了重要的致病作用[1]。AMR中由體液免疫介導(dǎo)的免疫損傷有兩種發(fā)病機(jī)制，其一為過(guò)敏性排斥反應(yīng)，即受者體內(nèi)因先前輸血、妊娠或移植等原因而形成了預(yù)存抗體（performed antibody），這種預(yù)存抗體在移植術(shù)后與移植器官內(nèi)的移植抗原結(jié)合后激活補(bǔ)體，釋放緩激肽等多種血管活性物質(zhì)，損傷移植器官的血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成動(dòng)脈內(nèi)膜炎、血栓并導(dǎo)致移植器官缺血壞死；其二為移植術(shù)后移植器官內(nèi)的移植抗原逐漸刺激受者免疫系統(tǒng)的B細(xì)胞產(chǎn)生抗供者移植抗原的新生抗體，又稱(chēng)為DSA，這些抗體不僅可以通過(guò)激活補(bǔ)體，而且可以通過(guò)抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）破壞移植器官而形成AMR免疫損傷。AMR中除漿細(xì)胞這一抗體產(chǎn)生細(xì)胞外，也有巨噬細(xì)胞、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞以及嗜酸性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞參與。

2 Banff標(biāo)準(zhǔn)中AMR病理學(xué)的研究歷程及其主要成果

2.1 既往導(dǎo)致AMR免疫損傷機(jī)制未明的主要原因

伴隨著T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（T cell-mediated rejection，TCMR）的研究，AMR的免疫損傷現(xiàn)象始終若隱若現(xiàn)，但相比于TCMR，AMR及其病理學(xué)研究歷程經(jīng)歷了更多的迷茫和曲折。這主要?dú)w因于以下幾個(gè)方面：（1）在早期的實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究中，最初的病理學(xué)觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，失功的移植物內(nèi)存在大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，提示炎癥細(xì)胞可能是導(dǎo)致移植物失功的關(guān)鍵因素[2-3]；（2）基于嚙齒類(lèi)動(dòng)物的移植免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)研究中，可通過(guò)輸注T細(xì)胞等過(guò)繼免疫的方式引發(fā)和轉(zhuǎn)移急性排斥反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞免疫在排斥反應(yīng)中的作用根深蒂固[4-6]；（3）由于抗體檢測(cè)技術(shù)水平的局限，無(wú)法對(duì)參與排斥反應(yīng)的相應(yīng)抗體予以精確檢測(cè)[7-9]；（4）對(duì)于A(yíng)MR病理形態(tài)學(xué)特征的認(rèn)識(shí)相對(duì)模糊和膚淺，同時(shí)一直缺乏一項(xiàng)可將抗體免疫機(jī)制與相應(yīng)的移植物免疫損傷相銜接的可視化組織病理學(xué)標(biāo)志物。上述客觀(guān)因素導(dǎo)致AMR的免疫損傷機(jī)制在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)無(wú)法得以揭示。

2.2 AMR的研究背景

Gorer[10-11]在1938年發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了小鼠主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC），并通過(guò)同種腫瘤組織移植觀(guān)察到受體小鼠可以產(chǎn)生針對(duì)該MHC抗原的抗體以形成排斥反應(yīng)。緊接著Gorer等[12]證實(shí)該抗MHC抗原的抗體可以通過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解實(shí)驗(yàn)予以檢測(cè)。這一系列研究使得Gorer等確信抗體在排斥反應(yīng)中發(fā)揮了作用。1958年，Kaliss[13]和van Rood 等[14]均報(bào)道了人體血清中的抗體可以針對(duì)人類(lèi)白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）產(chǎn)生。隨后Starzl[15]在1964年證實(shí)抗HLA抗體可以引發(fā)超急性排斥反應(yīng)。同年Terasaki等[16]報(bào)道了抗體的微量淋巴細(xì)胞毒檢測(cè)方法，使得移植術(shù)前的抗體檢測(cè)及其研究成為可能。緊隨其后，Kissmeyer-Nielsen等[17]（1966年）和Patel等[18]（1969年）的研究進(jìn)一步明確預(yù)存的抗HLA抗體可以導(dǎo)致移植物損傷。Jeannet等[19]在20世紀(jì)70年代最早提出了臨床腎移植受者術(shù)后早期可產(chǎn)生DSA，進(jìn)而導(dǎo)致急性血管性排斥反應(yīng)甚至發(fā)生移植腎失功，同時(shí)也最早提出抗體可導(dǎo)致慢性移植物失功。在腎移植的臨床研究中亦逐漸發(fā)現(xiàn)，由移植抗原誘發(fā)的血清抗體是導(dǎo)致不可避免的排斥反應(yīng)的重要因素[20]。20世紀(jì)90年代早期，Halloran等[21]和Trpkov等[22]提出了抗體所致免疫損傷的途徑為補(bǔ)體-中性粒細(xì)胞途徑（complement-neutrophil pathway），即DSA與移植物HLA結(jié)合后激活補(bǔ)體，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞反應(yīng)導(dǎo)致局部組織免疫損傷。這些研究成果為進(jìn)一步尋找到診斷AMR的病理學(xué)標(biāo)志物，以及將AMR的致病機(jī)制與病理學(xué)表現(xiàn)結(jié)合起來(lái)奠定了重要的基礎(chǔ)。Feucht等[23-24]在1993年最早報(bào)道了補(bǔ)體片段C4d在移植腎毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的沉積與移植腎失功密切相關(guān)，并推薦將C4d作為AMR的組織病理學(xué)標(biāo)志物，這一發(fā)現(xiàn)幾乎可以稱(chēng)為器官移植AMR病理學(xué)研究上的一次革命。在此基礎(chǔ)上，美國(guó)麻省總醫(yī)院的Collins等[25]在移植腎活檢組織的C4d免疫組織化學(xué)（免疫組化）染色診斷及其臨床-病理聯(lián)系方面進(jìn)行了深入的研究，規(guī)范性地建立了C4d免疫熒光法以及免疫酶法的免疫組化染色方法，隨后瑞士Basel大學(xué)病理學(xué)研究所也確定了C4d染色可作為臨床移植腎AMR的特異性診斷標(biāo)志物。緊隨其后，奧地利Vienna大學(xué)的B?hmig等[26]通過(guò)研究也進(jìn)一步證實(shí)了上述發(fā)現(xiàn)。這一系列研究進(jìn)展，不僅迅速改變了長(zhǎng)期以來(lái)單純以TCMR作為免疫損傷效應(yīng)機(jī)制的片面觀(guān)念，也改變了一直以來(lái)缺乏一種可視化、特異性診斷標(biāo)志物導(dǎo)致AMR免疫損傷機(jī)制混沌不清的局面。

2.3 歷屆Banff會(huì)議及Banff標(biāo)準(zhǔn)中AMR的研究歷程及其主要成果

經(jīng)過(guò)首屆Banff會(huì)議研討，在1993年發(fā)表的首部Banff標(biāo)準(zhǔn)中確定了移植腎并發(fā)癥的主要類(lèi)型，其中將由預(yù)存抗體介導(dǎo)的、嚴(yán)重的不可逆性排斥反應(yīng)確定為超急性排斥反應(yīng)[27]，并在病理學(xué)上初步定義為在腎移植術(shù)后數(shù)小時(shí)內(nèi)迅猛發(fā)生的、腎小球內(nèi)和腎小管周毛細(xì)血管內(nèi)大量多形核的中性粒細(xì)胞淤積以及微血栓栓塞導(dǎo)致的移植腎迅速失功?？梢?jiàn)在最初的病理學(xué)[蘇木素-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色]觀(guān)察中已經(jīng)注意到腎小球毛細(xì)血管袢腔內(nèi)和腎小管周毛細(xì)血管內(nèi)炎癥細(xì)胞淤積這一微血管炎的特征，同樣在1993年Banff標(biāo)準(zhǔn)中也提到在A(yíng)BO血型不相容（ABO incompatible，ABOi）腎移植中亦發(fā)現(xiàn)微血管內(nèi)中性粒細(xì)胞淤積并提示可能與AMR有關(guān)[21,28]，但這一特征性病變的真正臨床意義仍未明確。

1997年Banff標(biāo)準(zhǔn)中整合了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究 院（National Institute of Health，NIH）移植腎臨床協(xié)作研究組（Collaborative Clinical Trials in Transplantation，CCTT）的移植腎急性排斥反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCTT標(biāo)準(zhǔn)）[29]，認(rèn)為Ⅲ級(jí)（重度）急性排斥反應(yīng)的動(dòng)脈炎及動(dòng)脈管壁的纖維素樣壞死中有AMR因素參與。

2003年Banff會(huì)議中初步確定C4d免疫組化染色是診斷AMR和判定其預(yù)后的重要指標(biāo)，并對(duì)C4d免疫組化染色及其陽(yáng)性結(jié)果的判定方法、AMR的微血管炎及其病理學(xué)評(píng)分方法進(jìn)行專(zhuān)題討論[30]。2003年和2005年Banff會(huì)議以及隨后發(fā)布的2005年Banff標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于A(yíng)MR的病理學(xué)診斷具有里程碑式的作用[31]：（1）首次明確提出了AMR這一移植腎獨(dú)立的并發(fā)癥類(lèi)型，并將AMR分為急性AMR和caAMR；（2）在明確提出了caAMR以后，可以明確區(qū)分導(dǎo)致慢性移植腎失功的病因類(lèi)型，從而摒棄了慢性移植腎腎病（chronic allograft nephropathy，CAN）這一病因不明的并發(fā)癥類(lèi)型；（3）確立了診斷AMR的重要病理學(xué)特征，包括C4d染色、腎小管周毛細(xì)血管炎[過(guò)碘酸 -雪夫（periodic acid-Schiff，PAS）、過(guò)碘酸六胺銀（periodic acid-silver methenamine，PASM）染色]及其評(píng)分；（4）首次提出應(yīng)對(duì)所有的移植腎活檢組織進(jìn)行電子顯微鏡（電鏡）觀(guān)察，并關(guān)注到PTCBMML與caAMR和AMR導(dǎo)致的TG協(xié)同發(fā)生且密切相關(guān)；（5）首次提出了利用定量聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）、基因芯片、蛋白質(zhì)組學(xué)等分子病理學(xué)技術(shù)應(yīng)用于移植腎AMR診斷的觀(guān)念。

2007年Banff會(huì)議的進(jìn)展包括：（1）確立了AMR病理學(xué)診斷的框架，包括組織病理學(xué)損傷尤其是腎小管周毛細(xì)血管炎和腎小球炎在內(nèi)的微血管炎病變、C4d免疫組化染色和DSA檢測(cè)3個(gè)方面的證據(jù)；（2）推薦對(duì)每例移植腎活檢組織均進(jìn)行C4d免疫組化染色；（3）確立了C4d染色的量化評(píng)分和腎小管周毛細(xì)血管炎的量化評(píng)分；（4）提出C4d陽(yáng)性但缺乏典型AMR病理學(xué)特征的類(lèi)別并列入AMR類(lèi)型中；（5）通過(guò)基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等分子病理學(xué)研究提出AMR的主要靶部位為移植物微血管床的內(nèi)皮細(xì)胞[32]。同時(shí)，與會(huì)代表Jabs等[33]首次提出慢性AMR的病理?yè)p傷機(jī)制的4階段模式假說(shuō)，即腎移植術(shù)后DSA產(chǎn)生、C4d在移植腎管周毛細(xì)血管的沉積、引起AMR相應(yīng)的慢性組織病理學(xué)損傷表現(xiàn)如TG及腎組織纖維化、最終進(jìn)展為慢性移植腎失功。

2009年Banff會(huì)議的進(jìn)展包括：（1）首次針對(duì)移植腎的不同病變成立了包括腎小球病研究工作組在內(nèi)的多個(gè)專(zhuān)題工作組，針對(duì)AMR所致的腎小球炎和慢性腎小球損傷病變中的基底膜增厚及系膜基質(zhì)增生的量化計(jì)分予以研究；（2）明確了移植物的微血管內(nèi)皮細(xì)胞是AMR損傷的主要靶部位[34]；（3）擴(kuò)展了對(duì)C4d免疫組化染色的認(rèn)識(shí)，即部分AMR呈C4d陰性、部分AMR呈C4d陽(yáng)性但缺乏AMR損傷及其病理學(xué)表現(xiàn)提示為免疫適應(yīng)（accommodation）現(xiàn)象[35]，以及C4d對(duì)部分caAMR診斷并不具有良好的靈敏度[36]；（4）進(jìn)一步明確了電鏡在A(yíng)MR的診斷和鑒別診斷中的獨(dú)特作用，建議對(duì)移植腎活檢組織均進(jìn)行電鏡診斷，對(duì)疑為AMR者也應(yīng)盡早進(jìn)行活檢并予以電鏡診斷[37]；（5）進(jìn)一步明確認(rèn)識(shí)到AMR不僅存在于移植腎，也存在于移植心臟、移植肺、移植胰腺以及移植肝等各類(lèi)移植器官[38]，需要予以廣泛重視。

2011年Banff會(huì)議的進(jìn)展包括：（1）最大進(jìn)展為確立了C4d陰性AMR并將其納入新的Banff標(biāo)準(zhǔn)中，并成立了C4d陰性AMR的研究工作組[39]；（2）在C4d陰性的前提下，移植腎包括腎小管周毛細(xì)血管炎和腎小球炎在內(nèi)的微血管炎成為診斷AMR的重要特征性病變[40-43]；（3）持續(xù)存在的亞臨床AMR的微血管炎病變是進(jìn)展為以TG和PTCBMML為特征的caAMR的重要致病因素[44]；（4）對(duì)于超敏受者，術(shù)后早期（3個(gè)月內(nèi)）的電鏡觀(guān)察對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)AMR所致內(nèi)皮細(xì)胞損傷非常重要[37]。

2013年Banff會(huì)議的進(jìn)展延續(xù)了2011年Banff會(huì)議的成果，由此發(fā)布了2013年Banff標(biāo)準(zhǔn)[42]，該標(biāo)準(zhǔn)是AMR研究及其病理學(xué)診斷方面一項(xiàng)最為全面的總結(jié)。其主要進(jìn)展包括：（1）確定了C4d陰性AMR的診斷標(biāo)準(zhǔn)為出現(xiàn)微血管炎[40-41,45-46]，包括腎小管周毛細(xì)血管炎和腎小球炎，尤其是兩者的合計(jì)分≥2分[47]，甚至出現(xiàn)血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）病變，并能檢測(cè)出DSA；（2）改變了既往單一依賴(lài)C4d染色結(jié)果的片面觀(guān)念，改為需要獲得新近的移植物微血管內(nèi)皮細(xì)胞免疫損傷的證據(jù)（包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)等分子生物學(xué)證據(jù)、微血管炎表現(xiàn)或者電鏡中內(nèi)皮細(xì)胞損傷的證據(jù)）；（3）明確規(guī)定對(duì)于超敏受者、術(shù)后檢測(cè)出DSA者、既往活檢中C4d染色陽(yáng)性者和具有微血管炎者均須進(jìn)行電鏡診斷[48-51]；同時(shí)也確定動(dòng)脈內(nèi)膜炎不僅是急性TCMR，而且也是急性AMR的特征性病變[52]。

2015年Banff會(huì)議進(jìn)一步延續(xù)了2013年Banff會(huì)議中對(duì)于A(yíng)MR尤其是C4d陰性AMR的討論，其進(jìn)展包括：（1）在A(yíng)MR的診斷中必須加強(qiáng)對(duì)DSA的研究和檢測(cè)，在關(guān)注抗HLA抗體的同時(shí)也需要高度關(guān)注非HLA抗體[53-55]；（2）同時(shí)也需要注意基于不同抗體的類(lèi)型及其與移植物血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合力的差異、滴度的波動(dòng)等多種因素，并非所有的DSA均與移植物活檢病理學(xué)及其臨床表現(xiàn)平行出現(xiàn)[56-61]，因此在具備典型的AMR病理學(xué)表現(xiàn)而缺乏DSA陽(yáng)性時(shí)，亦可從活檢病理學(xué)上診斷AMR[62-63]；（3）需要注意亞臨床AMR[64]；（4）在慢性移植腎排斥反應(yīng)中不僅有慢性活動(dòng)性TCMR（chronic active TCMR，caTCMR），也常常合并caAMR即混合性排斥反應(yīng)（mixed rejection）[65]；（5）成立了電鏡研究工作組。

基于歷屆會(huì)議對(duì)AMR的認(rèn)識(shí)日漸豐富，2017年Banff會(huì)議及2017年Banff標(biāo)準(zhǔn)在A(yíng)MR方面的主要進(jìn)展并非在病理形態(tài)學(xué)上，而是在A(yíng)MR的診斷類(lèi)別命名上做了更新，取消了急性（acute）的冠名，而采用活動(dòng)性（active）這一命名，即aAMR和caAMR[66-67]，這一更新的目的更多是面向臨床，提示臨床需要警惕AMR的發(fā)生并不具有嚴(yán)格的時(shí)間性，可見(jiàn)于術(shù)后受者處于低免疫抑制狀態(tài)的任何時(shí)間段內(nèi)，而明確診斷需要活檢病理學(xué)觀(guān)察及DSA的詳細(xì)檢測(cè)和分析。對(duì)于aAMR和caAMR，應(yīng)密切結(jié)合病理學(xué)診斷及其病變?cè)u(píng)分予以積極治療和早期干預(yù)，預(yù)防其進(jìn)展到終末期階段。同時(shí)在A(yíng)MR的病理類(lèi)別中也增加了C4d陽(yáng)性而缺乏AMR特征性病變這一獨(dú)特類(lèi)別，其主要表現(xiàn)為C4d染色呈陽(yáng)性但未見(jiàn)其他如微血管炎在內(nèi)的aAMR或caAMR的特征性病變，初步考慮為免疫適應(yīng)等因素所致，但仍未完全明確其機(jī)制及其臨床意義。在病理學(xué)上僅有小的改進(jìn)，包括對(duì)移植腎活檢組織內(nèi)C4d陽(yáng)性（＞10%腎小管周毛細(xì)血管陽(yáng)性，即免疫熒光染色陽(yáng)性計(jì)分C4d2或C4d3，亦或免疫酶組化染色陽(yáng)性計(jì)分C4d1）但合并有微血管炎者，無(wú)論DSA陽(yáng)性與否都可在病理學(xué)上診斷AMR；同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了對(duì)于活檢提示AMR病變者均應(yīng)進(jìn)行DSA檢測(cè)。

2019年Banff會(huì)議及2019年Banff標(biāo)準(zhǔn)中的進(jìn)展為推薦將PTCBMML的名詞縮寫(xiě)簡(jiǎn)化為PTCML；在A(yíng)MR的病理類(lèi)別中除aAMR、caAMR以外，增加慢性（非活動(dòng)性）AMR的類(lèi)別，即病變已經(jīng)進(jìn)展為caAMR的終末階段，包括微血管炎在內(nèi)的aAMR的病理學(xué)活動(dòng)性表現(xiàn)已基本消失，而遺留下單純的慢性病變即出現(xiàn)TG和（或）PTCML、在既往的活檢病理學(xué)診斷中曾經(jīng)診斷過(guò)aAMR或caAMR以及DSA陽(yáng)性[68]。

3 移植腎AMR的主要病變特征

3.1 移植腎aAMR的病變特征

除嚴(yán)重的、經(jīng)典的超急性排斥反應(yīng)以外，多數(shù)發(fā)生aAMR的移植腎肉眼觀(guān)常難見(jiàn)明顯異常，也可表現(xiàn)為移植腎腫脹、質(zhì)硬，表面呈灰紅色，嚴(yán)重者表面和剖面可見(jiàn)局灶性出血壞死或點(diǎn)狀出血。部分典型病例C4d免疫熒光染色或免疫酶組化染色呈陽(yáng)性（圖1），其鏡下特征性的病理學(xué)表現(xiàn)主要為微血管炎，同時(shí)也可見(jiàn)動(dòng)脈內(nèi)膜炎或TMA表現(xiàn)。

圖1 移植腎aAMR的C4d免疫組化染色表現(xiàn)Figure 1 C4d immunohistochemical staining findings of aAMR in renal allograft

3.1.1 微血管炎 微血管炎是抗體對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的表現(xiàn)，微血管（毛細(xì)血管）是aAMR損傷的主要靶部位。微血管炎病變包括腎小球炎和腎小管周毛細(xì)血管炎，且兩者往往同時(shí)出現(xiàn)。在實(shí)際的病例中，微血管炎病變中的腎小球炎和腎小管周毛細(xì)血管炎不僅出現(xiàn)在aAMR，也可以持續(xù)出現(xiàn)在caAMR病變中，此時(shí)往往提示雖存在A(yíng)MR慢性病變，但aAMR仍處在活動(dòng)性、持續(xù)的進(jìn)展中，需要予以及時(shí)、積極的干預(yù)治療。

腎小球炎為腎小球的毛細(xì)血管袢腔內(nèi)出現(xiàn)數(shù)量不等的炎癥細(xì)胞淤積、浸潤(rùn)，病變初期或病變嚴(yán)重時(shí)，淤積及浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞中可混有中性粒細(xì)胞，而多數(shù)情況下為淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞（圖2），有時(shí)可見(jiàn)炎癥細(xì)胞貼附于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。

圖2 移植腎aAMR的腎小球炎病理學(xué)表現(xiàn)Figure 2 Pathological findings of glomerulitis of aAMR in renal allograft

腎小管周毛細(xì)血管炎表現(xiàn)為腎小管周毛細(xì)血管的管腔擴(kuò)張、管腔內(nèi)可見(jiàn)數(shù)量不等的炎癥細(xì)胞淤積，在病變初期或病變嚴(yán)重時(shí)，滯留的炎癥細(xì)胞以中性粒細(xì)胞為主，但多數(shù)情況下也同樣以淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞淤積為主（圖3）。

圖3 移植腎aAMR的腎小管周毛細(xì)血管炎病理學(xué)表現(xiàn)Figure 3 Pathological findings of peritubular capillaritis of aAMR in renal allograft

3.1.2 動(dòng)脈內(nèi)膜炎 2013年Banff 標(biāo)準(zhǔn)中明確提議將動(dòng)脈內(nèi)膜炎納入aAMR的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)中，雖然動(dòng)脈內(nèi)膜炎病變是嚴(yán)重的急性TCMR病變，但研究發(fā)現(xiàn)其同樣可見(jiàn)于aAMR和急性混合性排斥反應(yīng)中，且與aAMR的預(yù)后有明確的相關(guān)性。動(dòng)脈內(nèi)膜炎表現(xiàn)為小動(dòng)脈內(nèi)膜有不同程度的單個(gè)核炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，病變輕者僅為動(dòng)脈內(nèi)皮炎（圖4A）；重者見(jiàn)內(nèi)膜內(nèi)多數(shù)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及內(nèi)膜水腫、內(nèi)皮細(xì)胞空泡變即動(dòng)脈內(nèi)膜炎（圖4B）；更為嚴(yán)重者可見(jiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)累及小動(dòng)脈壁的各層，包括內(nèi)膜、中膜和外膜，即透壁性小動(dòng)脈炎或透壁性血管炎；最為嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致動(dòng)脈管壁纖維素樣壞死（圖4C）。

圖4 移植腎aAMR的動(dòng)脈內(nèi)膜炎病理學(xué)表現(xiàn)Figure 4 Pathological findings of endarteritis of aAMR in renal allograft

3.1.3 急性血栓性微血管病 發(fā)生aAMR時(shí)，其形態(tài)學(xué)上也可以出現(xiàn)類(lèi)似于急性TMA的病理改變。光學(xué)顯微鏡（光鏡）下，可見(jiàn)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、增生伴不同程度炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，有時(shí)可見(jiàn)系膜溶解，增生的內(nèi)皮細(xì)胞甚至可充滿(mǎn)整個(gè)毛細(xì)血管腔，有時(shí)可見(jiàn)微血栓形成（圖5）。細(xì)小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，內(nèi)膜可有同程度的黏液變性和增厚，細(xì)動(dòng)脈內(nèi)可伴有血栓形成。電鏡下，典型的急性TMA可見(jiàn)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，主要表現(xiàn)為腎小球基底膜內(nèi)疏松層彌漫性水腫、增厚致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞下間隙增寬。由于腎移植術(shù)后能引起急性TMA的原因很多，包括感染、惡性高血壓、系統(tǒng)性硬化等，因此在考慮急性AMR引起的急性TMA病變時(shí)，要排除其他可能引起TMA的原因。

圖5 移植腎aAMR的TMA病理學(xué)表現(xiàn)Figure 5 Pathological findings of TMA of aAMR in renal allograft

3.2 移植腎caAMR的病變特征

移植腎caAMR的肉眼觀(guān)可見(jiàn)移植腎明顯萎縮及體積縮小、質(zhì)硬、表面蒼白或色澤灰暗。光鏡下，caAMR病變多樣，可出現(xiàn)如下幾種相對(duì)特異性的病理學(xué)表現(xiàn)。

3.2.1 慢性移植腎腎小球病 慢性TG主要表現(xiàn)為腎小球基底膜彌漫性增厚伴雙軌征，病變輕者有時(shí)僅在電鏡下見(jiàn)腎小球基底膜的雙軌征。病變進(jìn)一步發(fā)展可在光鏡下見(jiàn)腎小球基底膜節(jié)段性雙軌征形成，病變重者見(jiàn)彌漫腎小球基底膜增厚伴明顯雙軌征形成（圖6），腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞可呈不同程度增生，有時(shí)可伴節(jié)段性腎小球硬化和分葉。光鏡下病變類(lèi)似于膜增生性腎小球腎炎，但腎小球分葉狀往往不明顯，也無(wú)顯著嗜復(fù)紅物質(zhì)沉積，其明確診斷需要電鏡觀(guān)察，電鏡下在基底膜和系膜區(qū)內(nèi)往往無(wú)明顯電子致密物沉積，但可見(jiàn)足突彌漫性融合，同時(shí)需排除其它腎小球病因素。

圖6 移植腎caAMR的慢性TG病理學(xué)表現(xiàn)Figure 6 Pathological findings of chronic TG of caAMR in renal allograft

3.2.2 腎小管周毛細(xì)血管基膜多層 PTCML即腎小管周毛細(xì)血管基膜正常為單層，在反復(fù)的AMR免疫損傷和修復(fù)過(guò)程中增生為多層，在PAS和PASM染色光鏡觀(guān)察中可見(jiàn)腎小管周毛細(xì)血管基膜不同程度增厚，但其明確診斷必須借助電鏡診斷（圖7）。PTCML的診斷標(biāo)準(zhǔn)為，電鏡下見(jiàn)1支腎小管周毛細(xì)血管基膜增生達(dá)7層，或2支腎小管周毛細(xì)血管基膜均達(dá)到5層。目前Banff標(biāo)準(zhǔn)中將PTCML病變作為診斷caAMR的特征性病變，其在非移植腎活檢組織中的出現(xiàn)概率不足1%。這一病變進(jìn)一步深刻體現(xiàn)出移植腎微血管床是AMR免疫損傷的主要靶部位。

圖7 移植腎caAMR的PTCML病理學(xué)表現(xiàn)Figure 7 Pathological findings of PTCML of caAMR in renal allograft

3.3 移植腎慢性移植物血管病的病變特征

與caTCMR類(lèi)似，移植腎發(fā)生caAMR時(shí)也可形成慢性移植物血管?。╟hronic allograft vasculopathy，CAV），病變特征為動(dòng)脈內(nèi)膜增生、增厚致管腔狹窄甚至閉塞。

4 小 結(jié)

隨著移植免疫學(xué)研究的深入和抗體檢測(cè)技術(shù)水平的提高，移植科和病理科醫(yī)師對(duì)移植腎AMR的認(rèn)識(shí)日益提高，也意識(shí)到其對(duì)腎移植術(shù)后受者的預(yù)后非常重要，而明確診斷必須借助移植腎穿刺活檢病理學(xué)診斷和精確的抗體檢測(cè)分析。移植腎aAMR的病理學(xué)特征為腎小球炎和腎小管周毛細(xì)血管炎；caAMR的病理學(xué)特征包括慢性TG和PTCML，同時(shí)也可見(jiàn)CAV。雖然目前已經(jīng)對(duì)移植腎AMR的相應(yīng)病變有了一定的認(rèn)識(shí)，但臨床中仍可見(jiàn)許多諸如AMR的病理學(xué)表現(xiàn)與其C4d染色或DSA檢測(cè)結(jié)果不一致的情況，其原因包括病變表現(xiàn)程度不一、抗體檢測(cè)技術(shù)靈敏度的差異、抗體的類(lèi)型以及體內(nèi)抗體水平的波動(dòng)或C4d染色方法的穩(wěn)定性等多個(gè)方面，因此更需要臨床與病理科室的密切溝通和討論，準(zhǔn)確診斷并及時(shí)予以針對(duì)性的治療，預(yù)防其進(jìn)展為caAMR，保障移植腎和受者的長(zhǎng)期存活。

致謝：本文中電鏡圖片由武漢大學(xué)人民醫(yī)院超微病理中心官陽(yáng)教授提供，特此致謝！