對(duì)接受PCI的急性冠脈綜合征患者實(shí)施基因多態(tài)性個(gè)體化抗血小板聚集治療的效果

智勇剛，江 麗，潘蕾羽

（1. 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，新疆 石河子 832008 ；2. 石河子第二社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，新疆 石河子 832008 ；3. 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，新疆 石河子 832008）

急性冠脈綜合征（ACS）是臨床上常見(jiàn)的心血管危重癥。此病具有較高的致死率。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，ACS 患者在發(fā)病后1年內(nèi)的死亡率為15%左右，在發(fā)病3 年后的死亡率可升高至25%左右，在發(fā)病4 年后的死亡率可升高至39%左右[1]。病理學(xué)研究的結(jié)果顯示[2]，ACS 的發(fā)生和發(fā)展與患者體內(nèi)血小板聚集的情況有關(guān)。進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是臨床上治療ACS 的主要方法。采用此療法能夠改善ACS 患者的病情，但無(wú)法有效地減輕其體內(nèi)血小板聚集率增高的情況。因此，臨床上主張ACS 患者在進(jìn)行PCI 后，需使用阿司匹林、氯吡格雷等藥物進(jìn)行長(zhǎng)期的抗血小板聚集治療。另有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)進(jìn)行PCI 的ACS 患者實(shí)施常規(guī)的抗血小板聚集治療，效果并不理想。導(dǎo)致這種情況出現(xiàn)的原因?yàn)榛颊唧w內(nèi)的CYP2C19基因存在多態(tài)性[3]。本次研究主要探討對(duì)進(jìn)行PCI 的ACS 患者實(shí)施基因多態(tài)性個(gè)體化抗血小板聚集治療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究的對(duì)象為2019 年1 月至2019 年12 月期間在石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院進(jìn)行PCI 的78 例ACS 患者。這78 例患者的納入標(biāo)準(zhǔn)為：1）病情符合ACS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并經(jīng)冠脈造影檢查得到確診；2）年齡≥18 歲；3）在本院進(jìn)行PCI；4）臨床資料完整；5）簽署了自愿參加本次研究的知情同意書(shū)。其排除標(biāo)準(zhǔn)為：1）在PCI 結(jié)束后的24 h 內(nèi)需要接受溶栓治療。2）需服用與本次研究無(wú)關(guān)的抗凝藥物。3）患有出血性并發(fā)癥或存在出血傾向；4）存在凝血功能異?；蚧加醒合到y(tǒng)疾病；5）存在嚴(yán)重的肝、腎功能障礙。6）患有惡性腫瘤或預(yù)估生存期少于6 個(gè)月。7）在參與本次研究前6 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)大型手術(shù)；8）對(duì)本次研究使用的藥物過(guò)敏或不耐受。使用隨機(jī)數(shù)表法將這78 例患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各39 例。在觀察組患者中，有男22 例，女17 例；年齡為46 ～78 歲，平均年齡為（62.48±6.35）歲。在對(duì)照組患者中，有男23 例，女16 例；年齡為48 ～76 歲，平均年齡為（62.54±5.98）歲。兩組患者的基線資料相比，P ＞0.05，存在可比性。本次研究獲得了石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)對(duì)照組患者進(jìn)行常規(guī)的抗血小板聚集治療，方法是：口服氯吡格雷（生產(chǎn)廠家：樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20123316，規(guī)格：75 mg/ 片），75 mg/d，同時(shí)口服阿司匹林（生產(chǎn)廠家：辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37023270，規(guī)格：25 mg/ 片），100 mg/d。對(duì)觀察組患者進(jìn)行基因多態(tài)性個(gè)體化抗血小板聚集治療，方法是：采用核酸芯片雜交法檢測(cè)患者CYP2C19 基因的多態(tài)性。檢測(cè)用的儀器包括血液基因組提取試劑盒（生產(chǎn)廠家：北京天根生化科技有限公司，目錄號(hào)：DP318-02）、CYP2C19 基因檢測(cè)芯片試劑盒、基因芯片檢測(cè)系統(tǒng)（生產(chǎn)廠家：上海百傲科技有限公司，型號(hào)：V 2.0）。具體的檢測(cè)方法是：抽取患者2 mL 的靜脈血，將其置入EDTA抗凝管中充分混勻。按照上海百傲科技有限公司提供的血液基因組DNA 提取試劑盒說(shuō)明書(shū)規(guī)定的方法提取和純化血液標(biāo)本中的DNA（DNA 的濃度為10 ～60 ng/ml，A260/A280 的比值為1.5 ～2.0）。PCR 的擴(kuò)增條件為：50 ℃ 5 min ；94 ℃ 5 min；94 ℃ 25 S，48 ℃ 40 s，72 ℃ 30 s，35 個(gè)循環(huán)；72 ℃ 5 min。使用Baio 基因芯片圖像分析軟件進(jìn)行圖像掃描和數(shù)據(jù)分析，并輸出檢測(cè)結(jié)果。將檢測(cè)結(jié)果與美國(guó)食品及藥品管理局的建議相結(jié)合，得出患者CYP2C19 基因的分型。對(duì)于CYP2C19 基因?yàn)榭齑x型（*1/*1）的患者，給其口服阿司匹林，100 mg/d，同時(shí)口服氯吡格雷，75 mg/d。對(duì)于CYP2C19 基因?yàn)橹械却x型（包含*1/*2、*1/*3）的患者，給其口服阿司匹林，100 mg/d，同時(shí)口服氯吡格雷，150 mg/d；或是口服阿司匹林，100 mg/d，同時(shí)口服替格瑞洛，180 mg/d。對(duì)于CYP2C19 基因?yàn)槁x型（包含*2/*2、*2/*3）的患者，給其口服阿司匹林，100 mg/d，同時(shí)口服替格瑞洛，180 mg/d。兩組患者治療的時(shí)間均為6 個(gè)月以上。

1.3 觀察指標(biāo)

治療結(jié)束后，比較兩組患者不良心血管事件（再次血運(yùn)重建、再發(fā)性心梗、再發(fā)性心絞痛、心源性死亡）的發(fā)生率和出血性并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本次研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不良心血管事件發(fā)生率的對(duì)比

觀察組患者不良心血管事件的發(fā)生率低于對(duì)照組患者，P ＜0.05。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者不良心血管事件發(fā)生率的對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組患者出血性并發(fā)癥發(fā)生率的比較

兩組患者出血性并發(fā)癥的發(fā)生率大體相當(dāng)，P ＞0.05。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者出血性并發(fā)癥發(fā)生率的比較[例（%）]

3 討論

氯吡格雷是ACS 患者進(jìn)行PCI 后常用的抗血小板聚集藥。此藥的療效和安全性已經(jīng)獲得了臨床上的認(rèn)可。不過(guò)，近年來(lái)的藥理學(xué)研究證實(shí)，部分進(jìn)行PCI 的ACS 患者使用氯吡格雷進(jìn)行抗血小板聚集治療的效果并不理想[5]。臨床上將這種情況叫做“氯吡格雷抵抗”。導(dǎo)致這種情況出現(xiàn)的原因?yàn)榛颊唧w內(nèi)的CYP2C19 基因存在多態(tài)性，而不同類型的CYP2C19 基因?qū)β冗粮窭椎牡挚棺饔么嬖诿黠@的不同。

CYP2C19 基因處在人體的第10 對(duì)染色體中，其存在兩種突變情況。一種突變情況為CYP2C19 基因第2 外顯子的681 堿基位置出現(xiàn)突變，G 變A，從而出現(xiàn)一個(gè)異常的拼接位點(diǎn)，導(dǎo)致堿基失去翻譯時(shí)會(huì)使閱讀框架出現(xiàn)移動(dòng)，提前在下游產(chǎn)生1 個(gè)終止密碼子，促使蛋白質(zhì)缺失的血紅蛋白結(jié)合位置失去催化活性。另一種突變情況為CYP2C19 基因第4 外顯子的636 堿基位置出現(xiàn)突變，G 變A，出現(xiàn)1 個(gè)終止密碼子，使得蛋白的生成提前結(jié)束，并失去生物活性。上述兩種CYP2C19 基因的突變均能使CYP2C19 酶的活性下降或完全喪失，進(jìn)而影響到氯吡格雷的療效。

本次研究的結(jié)果顯示，對(duì)進(jìn)行PCI 的ACS 患者實(shí)施基因多態(tài)性個(gè)體化抗血小板聚集治療可有效地降低其再發(fā)性心梗、再發(fā)性心絞痛等不良心血管事件的發(fā)生率，而且不會(huì)增加其患出血性并發(fā)癥的發(fā)生率。