參松養(yǎng)心膠囊預(yù)防化療藥物所致心律失常的療效分析

薛劍，楊紹興，高紅軍，張晉

隨著抗腫瘤治療手段的不斷完善，腫瘤患者的生存率得到很大提高，與此同時，化療藥物所致心臟毒性損傷已成為影響腫瘤患者生存與預(yù)后的重要因素?；熕幬锼滦呐K毒性的具體發(fā)病機制尚未明確，表現(xiàn)多種多樣，臨床上尚無統(tǒng)一的治療策略[1-3]?；熕幬锵嚓P(guān)心律失常是心臟毒性損傷的一種常見臨床表現(xiàn)，其表現(xiàn)為心悸、無癥狀性室性早搏、心房顫動（房顫）等，影響患者的生活質(zhì)量，同時可能影響化療治療的延續(xù)性，甚至威脅患者生命[4]。不僅如此，化療藥物所致心律失常呈現(xiàn)不完全可逆，一旦診斷，很難治療，因此，化療藥物相關(guān)心律失常早診治、早預(yù)防尤為重要。

目前，臨床上尚沒有哪種藥物能針對性的治療化療藥物相關(guān)心律失常。臨床上對化療治療后出現(xiàn)心悸、室性早搏、房顫等心律失常的患者常應(yīng)用胺碘酮、比索洛爾、普魯帕酮等，但效果欠佳，同時有一部分患者甚至合并有竇性停搏等緩慢型心律失常，使用常規(guī)抗心律失常藥物存在相對禁忌。有研究表明參松養(yǎng)心膠囊在抗心律失常、改善心悸癥狀，尤其是治療室性早搏方面有很好的效果[5,6]，但尚無研究表明參松養(yǎng)心膠囊對化療藥物所致心臟毒性有防治作用。本研究首次將參松養(yǎng)心膠囊用于肺癌患者化療期間心律失常的預(yù)防，討論參松養(yǎng)心膠囊在化療藥物相關(guān)心律失常的防治效果。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取自2018年1月至2018年12月于中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心收治的確診肺癌患者250例，入選病例為本院肺部腫瘤內(nèi)科住院患者，且經(jīng)手術(shù)病理或纖支鏡檢查確診為新發(fā)肺癌病例，排除既往冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、心律失常、慢性心功能不全等基礎(chǔ)心臟疾病及嚴重肝腎功能不全、凝血功能異常、近期擬行外科手術(shù)患者38例，最終入組212例，其中男性139例（55.6%），平均年齡（59.66±8.19）歲。

1.2 方法 入組患者隨機分為治療組共105例，化療期間應(yīng)用參松養(yǎng)心膠囊（北京以嶺藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：國藥準(zhǔn)字Z2010303，每粒0.4 g）治療，每次口服1.6 g 3/d，持續(xù)服藥4周。對照組107例行常規(guī)化療治療。患者化療方案均為肺癌治療標(biāo)準(zhǔn)通過方案，兩組患者均每天抗腫瘤治療前30 min靜脈注射格拉司瓊3 mg，地塞米松5 mg。所有患者入組前完善血常規(guī)、生化、肌鈣蛋白、腦鈉肽（BNP）、心電圖及超聲心動圖、動態(tài)心電圖等檢查。患者規(guī)律監(jiān)測血壓、心率及心律等，4周后完善24 h動態(tài)心電圖，抗腫瘤治療期間有心悸胸悶等不適，立即行心電圖檢查。

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn) 本研究參考2018年歐洲心律學(xué)會無癥狀心律失常專家共識及2016年ESC歐洲腫瘤治療與心臟毒性指南[7,8]，抗腫瘤治療隨著心律失常的診斷主要標(biāo)準(zhǔn)主要包括：①患者出現(xiàn)包括心悸、胸悶、心臟停跳感等癥狀經(jīng)醫(yī)師反復(fù)解釋并告知良性特征后仍不緩解；② 24 h動態(tài)心電圖示室性早搏＞500次；③動態(tài)心電圖示房性早搏＞500次；④24 h動態(tài)心電圖示持續(xù)性心動過速（平均心率＞100 次/min）；⑤24 h動態(tài)心電圖示持續(xù)性竇性心動過緩（平均心率＜60 次/min）; ⑥出現(xiàn)陣發(fā)性或持續(xù)性房顫。

1.4 統(tǒng)計分析 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗、方差分析。計數(shù)資料以率表示，獨立配對的二分類資料比較采用χ2檢驗，有序的多分類資料用秩和檢驗。多因素分析采用Logistic多因素回歸相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例資料 本研究最終入組212例肺癌患者，將患者隨機分為治療組與常規(guī)組，兩組間患者性別、年齡、肺癌類型，以及合并高血壓、糖尿病、吸煙史、體質(zhì)指數(shù)（BMI）等心血管危險因素兩組間沒有統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05，表1）。

2.2 兩組抗腫瘤藥物相關(guān)心律失常發(fā)生的比較 入組患者中共48例（22.64%）出現(xiàn)了符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物相關(guān)心律失常，其中治療組16例（15.23%），對照組32例（29.91%）。參松養(yǎng)心膠囊治療組心律失常發(fā)生率顯著低于對照組（15.23% vs. 29.91%，P=0.011）。共觀察到室性早搏36例（16.98%），房性早搏31例（14.62%），竇性心動過速36例（16.98%），竇性心動過緩5例（2.36%），房顫3例（1.42%）。兩組間行亞組分析，治療組室性早搏的發(fā)生顯著低于對照組（9.42% vs. 24.3%，P=0.004）。在改善患者胸悶心悸癥狀、房性早搏及竇性心動過緩方面，治療組發(fā)生率同樣低于對照組，但無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05，表2）。

2.3 多因素回歸分析 采用Logistic多因素回歸分析表明，參松養(yǎng)心膠囊是抗腫瘤藥物相關(guān)心律失常的預(yù)防因素（OR=0.426，95%CI：0.21~0.85），能降低總體終點事件的發(fā)生。對癥狀及其它各性心律失常進行亞組分析，參松養(yǎng)心膠囊是抗腫瘤治療后室性早搏發(fā)生的有效預(yù)防因素（OR=0.313，95%CI：0.139~0.705），但兩組間對于預(yù)防患者心悸胸悶癥狀、其它心律失常無顯著差異（P＞0.05，表3）。

3 討論

目前，抗腫瘤治療迅速發(fā)展，化療藥物所致的心臟毒性反應(yīng)得到越來越多臨床醫(yī)師的重視，嚴重的心臟毒性反應(yīng)在臨床很少發(fā)生，取而代之的是發(fā)作程度相對較輕的心律失常?；熕幬锵嚓P(guān)心律失常已成為最常見的心臟毒性反應(yīng)類型之一，包括室性早搏、房性早搏、竇性心動過速、竇性心動過緩及心房顫動等[8]?；熕幬锵嚓P(guān)心律失常表現(xiàn)從無癥狀、輕度的心悸胸悶到心源性猝死等表現(xiàn)多種，影響腫瘤患者的生命質(zhì)量及化療藥物的選擇。本研究入組212患者中48例（22.64%）出現(xiàn)了化療藥物相關(guān)的心律失常，證實化療藥物相關(guān)心律失常在腫瘤患者中很常見，其中35例出現(xiàn)了心悸胸悶癥狀。有27%的患者表現(xiàn)為無癥狀性心律失常，這部分患者常被臨床忽視。本研究共觀察到室性早搏、房性早搏、竇性心動過緩、竇性心動過速、房顫等五種類型的心律失常，其中以室性早搏（36例，16.98%）、竇性心動過速（36例，16.98%）最為常見。因此，應(yīng)加強抗腫瘤治療期間對患者心律失常的監(jiān)控，早期發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)心律失常非常必要，尤其要重視對于室性早搏及竇性心動過速的發(fā)現(xiàn)及預(yù)防。

表1 入組患者的病例特點（n，%）

表2 兩組間抗腫瘤藥物致心律失常病例特點分析（n，%）

表3 多因素回歸參松養(yǎng)心膠囊預(yù)防抗腫瘤藥物致心律失常的療效

目前臨床上尚無有效治療化療藥物所致心律失常的方法，處理多參考普通患者心律失常進行，但腫瘤患者化療相關(guān)心律失常的發(fā)生可能更為復(fù)雜，中醫(yī)中藥在防治化療藥物相關(guān)心律失常可能有其獨特效果。參松養(yǎng)心膠囊主要由人參、麥冬、山茱萸、丹參、酸棗仁、桑寄生、赤芍、甘松、土鱉蟲、黃連、南五味子、龍骨組成，是在我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)經(jīng)典方劑生脈散的基礎(chǔ)上，根據(jù)氣陰兩虛而至虛不容、脈絡(luò)瘀滯的中醫(yī)病理機制加減而成的，有益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)、清心安神的功效[6]。近年來，關(guān)于參松養(yǎng)心膠囊治療以室性早搏為代表的心律失常取得了很多新的進展。研究表明參松養(yǎng)心膠囊能降低INa峰電流速度，達到發(fā)揮抗心律失常的作用，而Na離子的0期和2期復(fù)極的干擾是室性心律失常形成的重要機制[9]。不僅如此，實驗研究發(fā)現(xiàn)參松養(yǎng)心膠囊對于K離子通道如IK、IKl等均有不同程度的阻滯作用，這種多離子通道作用使其擁有了更廣譜的抗心律失常療效，不僅局限于快速性心律失常，對于緩慢性心律失常也同樣有較好療效[10]。參松養(yǎng)心膠囊對于細胞內(nèi)鈣超載而發(fā)生延遲后除極是誘發(fā)心律失常同樣也有效果。動物實驗研究表明，參松養(yǎng)心膠囊能抑制大鼠心肌細胞Ica-L電流，能降低心肌細胞內(nèi)鈣超載，從而改善心肌重塑，保護心肌細胞[11-13]。其多靶點抗心律失常能有效抑制抗腫瘤藥物所導(dǎo)致的心臟損傷作用，從而真正啟動早期治療的作用。本研究結(jié)果表明，參松養(yǎng)心膠囊能顯著降低化療藥物相關(guān)的心律失常事件，提示其對于心律失常發(fā)生有一定預(yù)防作用。不僅如此，我們還進行了亞組分析，其結(jié)果表明，參松養(yǎng)心膠囊對于室性早搏具有明顯的預(yù)防作用，能降低15%的發(fā)生率（OR=0.313，95%CI：0.139~0.705）。參松養(yǎng)心膠囊對心律失常的預(yù)防作用主要以預(yù)防室性早搏為主。在亞組分析中，參松養(yǎng)心膠囊對于其它心律失常如房性早搏、竇性心動過速、竇性心動過緩及房顫均無統(tǒng)計學(xué)差異，值得我們進一步分析及研究。

近年來，參松養(yǎng)心膠囊治療心律失常不斷取得新的進展，但尚無臨床研究將參松養(yǎng)心膠囊用于化療藥物導(dǎo)致相關(guān)心律失常的治療，本研究初步證實參松養(yǎng)心膠囊對于化療藥物所致的心律失常有顯著效果，能有效減少患者心律失常的發(fā)生，保證抗腫瘤治療的連續(xù)性與安全性。本研究為單中心的小樣本研究，且其療效觀察時間較短，參松養(yǎng)心膠囊為一個復(fù)方制劑，作用機制復(fù)雜，每一味中藥和聯(lián)合用藥對于其心律失常的影響并不清楚，有待進一步研究證實。