左室四極導(dǎo)線介導(dǎo)的多位點(diǎn)起搏技術(shù)在窄QRS波慢性心力衰竭患者的臨床應(yīng)用

胡威，馬凌，蘇芳菊，蔡曉慶，王菲，張衛(wèi)澤,3

心力衰竭（心衰）是目前全球心血管領(lǐng)域面臨的巨大挑戰(zhàn)之一，其死亡率僅次于惡性腫瘤。在藥物治療的基礎(chǔ)上，心衰的器械治療方面取得了巨大進(jìn)展。心臟再同步化治療是目前治療慢性心衰（CHF）患者終末期最有效的治療措施[1]。隨著心臟再同步化治療（CRT）在臨床上的應(yīng)用，大量臨床研究證實(shí)CRT治療CHF患者的安全性和有效性[2,3]。CRT不僅能改善CHF患者心功能，增加運(yùn)動耐量，提高生活質(zhì)量，還可逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，降低心衰患者再住院率、病死率和全因死亡率[4-6]。令人遺憾的是，長期的臨床研究表明，在接受CRT治療的患者中，約30%左右的患者療效不佳，甚至是無反應(yīng)性[7]。參照目前指南，QRSd＜130 ms的患者不推薦行CRT治療，盡管一些研究報(bào)道CRT對窄QRS波（NQRSd＜120 ms）的CHF患者有積極作用[8-12]，但另一些研究報(bào)道CRT對這些患者治療無效[13-19]。近年來，已經(jīng)引入了通過單個(gè)左心室四極導(dǎo)線介導(dǎo)的多位點(diǎn)起搏技術(shù)（MPP）。研究表明，與傳統(tǒng)的CRT治療相比，MPP顯示可縮短QRS間期，縮短左室（LV）激活時(shí)間，并改善兩者中遠(yuǎn)期臨床結(jié)局[20,21]。本文旨在探索我中心13例窄QRSd慢性心衰患者行多位點(diǎn)起搏治療的短期療效評價(jià)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年1月至2018年12月于中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院心內(nèi)科13例行左室四極導(dǎo)線植入的CHF患者，其中男性10例，女性3例，平均年齡（51.62±12.51）歲。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合2013年歐洲心律學(xué)會/歐洲心臟病學(xué)會（EHRA/ESC）心臟起搏器和心臟再同步化治療指南CRT植入適應(yīng)癥；②標(biāo)準(zhǔn)足量心衰藥物（包括利尿劑、血管緊張素受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI/ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑等，對藥物不耐受或有禁忌者除外）治療的基礎(chǔ)上心功能無好轉(zhuǎn)甚至惡化者；③左室射血分?jǐn)?shù)低（LVEF≤35%）；④110 ms＜QRS波時(shí)限＜130 ms；⑤紐約心功能分級Ⅱ~Ⅳ級；⑥外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極高?；虼嬖谕饪平砂Y；⑦全身處于嚴(yán)重衰弱狀態(tài)。該實(shí)驗(yàn)獲中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)后執(zhí)行。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計(jì)在接下來9月內(nèi)需要心臟外科手術(shù)；②40 d內(nèi)心臟移植患者；③腦血管疾病的急性期；3月內(nèi)發(fā)生急性腦血管病或短暫性腦缺血（TIA）；④40 d內(nèi)心肌梗塞患者；永久性心房纖顫；已行心臟移植者；⑤嚴(yán)重外周血管疾病或嚴(yán)重冠狀動脈（冠脈）血管疾??；⑥嚴(yán)重感染、貧血；⑦年齡＜18歲；⑧懷孕或備孕者；⑨預(yù)期壽命低于9個(gè)月者；⑩患者及其家屬拒絕手術(shù)或放棄治療者；不配合治療或不能按期隨訪者。

1.2 觀察指標(biāo) 術(shù)前、術(shù)后采集常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖，人工測量QRS波寬度。手術(shù)前后行超聲心動圖檢查。術(shù)前告知患者及其家屬手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)事宜，并簽署相關(guān)知情同意書。采用標(biāo)準(zhǔn)的CRT植入方法，所有患者均植入左室四極導(dǎo)線。術(shù)后對CRT程控優(yōu)化，打開MPP功能。術(shù)后行心臟彩超、心臟同步化分析、心電圖、胸片等檢查，上述所有檢查均由有經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)師進(jìn)行三次測量，取平均值后進(jìn)行分析。

住院期間及院外隨訪：所有在我中心治療患者信息資料均納入起搏器隨訪系統(tǒng)。住院期間，由起搏器工程師和臨床醫(yī)師共同進(jìn)行起搏器程控優(yōu)化，調(diào)節(jié)合適參數(shù)，起搏器工作狀態(tài)良好后出院。院外隨訪，門診專門設(shè)立起搏器程控室記錄結(jié)果及不良事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有計(jì)量資料均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均值和標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，手術(shù)前后計(jì)量資料的比較采用配對t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，手術(shù)前后計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)；對于樣本量＜40的計(jì)數(shù)資料，應(yīng)用Fisher精確概率法。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 13例患者平均年齡（51.62±12.51）歲，其中男性10例（77%），體質(zhì)指數(shù)（BMI）為（23.48±3.01）kg/m2，缺血性心肌病1例（8%），非缺血性心肌病12例（92%），吸煙史9例（69%）。合并其他疾病，包括高血壓5例（38%），糖尿病5例（38%）。術(shù)前主要測量指標(biāo)包括：平均腦鈉肽（BNP）為（884.85±345.93）pg/ml，平均QRSd為（120.85±6.58）ms，平均LVEF為（32.31±2.18）%，平均心胸比（0.64±0.06），平均6MWT為（199.46±71.02）m，平均MLHFQ評分（68.69±13.94）。NYHA心功能分級，Ⅱ級2例（15%），Ⅲ級8例（62%），Ⅳ級3例（23%），表1。

2.2 患者手術(shù)前后相關(guān)指標(biāo)變化情況 隨訪6個(gè)月，對比術(shù)前，術(shù)后患者QRS波較基線期有明顯縮短（P＜0.001）；術(shù)后超聲LVEF增加（P＜0.001）；術(shù)后患者NYHA心功能分級明顯改善，6例心功能恢復(fù)至I級（46%），7例心功能恢復(fù)至Ⅱ級（54%）。術(shù)后。對比術(shù)前，術(shù)后患者BNP明顯下降（P＜0.001）；術(shù)后患者NYHA心功能分級明顯改善，6例心功能恢復(fù)至I級（46%），7例心功能恢復(fù)至Ⅱ級（54%）。與術(shù)前比較，術(shù)后患者BNP明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。隨訪6個(gè)月，與術(shù)前比較，術(shù)后患者明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量評分下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（表2）。

2.3 住院期間及出院期間隨訪情況

2.3.1 住院期間患者的主要并發(fā)癥 ①死亡0例（0%），所有植入起搏器患者均無死亡病例出現(xiàn)；②心衰2例（16%），術(shù)后突發(fā)急性左心衰1例（8%），1例（8%）伴有慢性阻塞性肺疾病患者術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重肺部感染，2例患者經(jīng)積極糾正心衰治療后病情逐漸改善；③心律失常2例（16%），1例（8%）出現(xiàn)頻發(fā)室性早搏，1例（8%）出現(xiàn)陣發(fā)性房顫，經(jīng)調(diào)整起搏器參數(shù)，補(bǔ)鉀、抗心律失常治療后好轉(zhuǎn)。④血管并發(fā)癥：所有患者術(shù)后穿刺點(diǎn)無滲血，1例（8%）囊袋出現(xiàn)滲血，經(jīng)壓迫止血后出血停止。本組患者中未發(fā)生心臟破裂、心包填塞、心肌梗死、導(dǎo)線脫落、導(dǎo)線移位等其他嚴(yán)重并發(fā)癥。

表1 13例患者的基線臨床資料

2.3.2 出院期間患者的并發(fā)癥 ①死亡0例（0%），隨訪6月，所有植入起搏器患者均無死亡病例出現(xiàn)；②再住院率4例（31%），1例（8%）因術(shù)后自行停藥導(dǎo)致心衰加重入院，1例（8%）患者因反復(fù)發(fā)作心衰住院2次，2例(15%)患者因合并嚴(yán)重肺部疾患誘發(fā)心衰而入院治療，經(jīng)積極有效治療病情緩解；③CRT應(yīng)答率：4例（31%）應(yīng)答不良。其中1例（8%）無應(yīng)答，3例（23%）應(yīng)答低下，經(jīng)程控起搏器、調(diào)整參數(shù)級調(diào)節(jié)起搏比例等后，4例應(yīng)答良好。

3 討論

近些年來，隨著CRT技術(shù)的發(fā)展，左室四級導(dǎo)線介導(dǎo)的多位點(diǎn)起搏技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。自從2010年第一根左室四級導(dǎo)線應(yīng)用于臨床，多個(gè)中心的研究證實(shí)其有效性及安全性。MPP的原理是利用左室四極導(dǎo)線的4個(gè)電極（D1、M2、M3、P4）分別和右室導(dǎo)線陽級環(huán)形成10～17個(gè)不同起搏向量，能有效降低左室起搏閾值、避免膈神經(jīng)刺激、減少左室導(dǎo)線脫位風(fēng)險(xiǎn)及增加左室電極穩(wěn)定性等[22,23]。MPP能通過選擇不同的起搏向量，避開受損的心肌瘢痕組織，奪獲更大面積范圍的心肌，從而提高電－機(jī)械同步活動，增加左室有效收縮，改善血液動力學(xué)，提高CRT反應(yīng)率[20-23]。

經(jīng)典的CRT植入適應(yīng)癥是LVEF≤35%且QRS 時(shí)限≥150 ms，伴QRS波呈左束支傳導(dǎo)阻滯形態(tài)。2017年CCS指南指出，對于竇性心律，心功能Ⅱ~Ⅲ級或者疑似Ⅳ級的心衰患者，在優(yōu)化藥物治療情況下，LVEF≤35% ，QRS 時(shí)限≥130 ms，合并有左束支傳導(dǎo)阻滯者，為強(qiáng)適應(yīng)癥。但目前指南均不推薦QRS＜120 ms的患者安裝CRT[24]。 對于窄QRS波CHF患者，目前除了足量的藥物治療，尚無明確的有效器械治療方案。亟需總結(jié)合適的器械治療方法和臨床經(jīng)驗(yàn)，并結(jié)合臨床實(shí)際情況探索其安全有效性。

表2 患者手術(shù)前后相關(guān)指標(biāo)變化

安全性方面：一項(xiàng)隨機(jī)對照研究[10]顯示，房室結(jié)消融聯(lián)合CRT治療永久性房顫伴窄QRS波CHF患者在減少心衰次數(shù)、再住院率及改善生活質(zhì)量方面優(yōu)于傳統(tǒng)藥物質(zhì)量。也有研究表明[8]通過CRT治療，寬QRS波和窄QRS波CHF患者在改善臨床癥狀及功能等方面獲益相當(dāng)。本組患者均在標(biāo)準(zhǔn)足量藥物治療情況下病情無好轉(zhuǎn)甚至呈惡化趨勢，手術(shù)操作嚴(yán)格按照CRT植入步驟，4例患者術(shù)后出現(xiàn)心衰或心律失常，4例在6個(gè)月隨訪中出現(xiàn)應(yīng)答不良，經(jīng)積極處理后病情均得到改善，期間無死亡病例，隨訪過程中檢測多項(xiàng)指標(biāo)均有所改善?？偨Y(jié)我中心經(jīng)驗(yàn)，窄QRS波CHF患者可以適當(dāng)行CRT治療，但需要制定嚴(yán)格的篩選入組病例標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前應(yīng)全面評估患者情況，同時(shí)結(jié)合科室器械植入經(jīng)驗(yàn)及實(shí)際情況。

有效性方面：The NARROW-CRT研究[25]表明，CRT改善了部分輕度至中度癥狀、QRS持續(xù)時(shí)間短和超聲心動圖機(jī)械不同步的缺血性心肌病患者的臨床狀況。ReThinQ試驗(yàn)[11]回顧性分析了87例LVEF＜35%、QRS＜130 ms、NYHAⅢ級和超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)不同步的HF患者，這些患者均行CRT治療，但卻沒有從中獲益，盡管術(shù)后對他們進(jìn)行了超聲心動圖優(yōu)化。但是該研究亞組分析顯示，隨訪6個(gè)月后，PR間期≥180 ms的患者增加了機(jī)體最大攜氧量，改善了NYHA等級，提高了LVEF。IMAC-2試驗(yàn)[12]亞組分析顯示，108例平均QRS波較窄（98±21）ms、超聲心動圖提示心室不同步的急性心肌病患者，在隨訪6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)大部分患者的心室不同步性得到改善，左室功能也得到提高。本組患者通過在心臟再同步化治療的基礎(chǔ)上植入左室四極導(dǎo)線，達(dá)到多位點(diǎn)起搏治療的目的，通過植入CRT術(shù)后發(fā)現(xiàn)患者的心電圖QRSd、血流動力學(xué)、心臟結(jié)構(gòu)、生活質(zhì)量等指標(biāo)均得到改善，初步結(jié)果表明MPP可有效縮短QRSd、改善心功能及提高生活質(zhì)量，具有一定的臨床價(jià)值。

一項(xiàng)研究[26]表明，根據(jù)左心室大小，CRT治療在QRSd＜130 ms的CHF患者中具有相反的效果：左心室較大的患者預(yù)后不良，但對左心室較小的患者產(chǎn)生有益的影響。本組患者在隨訪6個(gè)月過程中，未能觀察到心室逆重構(gòu)現(xiàn)象，更遺憾的是，由于病例數(shù)少，未能進(jìn)行亞組分析，從而進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)心室大小對CRT治療的影響，也許會是下一個(gè)預(yù)測心室重構(gòu)的重要因子。此外，窄QRS波CHF患者CRT應(yīng)答不良的原因，可能是由于左心室激活存在某種特殊的機(jī)制[27]。

缺陷與不足：翻閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，關(guān)于合并窄QRS波CHF患者能否行CRT治療的說法不一，且目前尚無明確的指南及統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)開展該項(xiàng)研究的中心尚少，缺乏大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。我中心開展該臨床試驗(yàn)處于探索階段，納入的樣本量少，采用自身前后對照，可能會導(dǎo)致試驗(yàn)偏差，影響醫(yī)生臨床決策。但隨著CHF器械植入技術(shù)的完善及發(fā)展，必將會出現(xiàn)新的診療規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。

本研究顯示左室四極導(dǎo)線介導(dǎo)的多位點(diǎn)起搏技術(shù)可改善窄QRS波CHF患者的心功能，提高生活質(zhì)量，為窄QRS波CHF患者提供器械治療依據(jù)；但該項(xiàng)技術(shù)短期內(nèi)不能逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。鑒于目前該實(shí)驗(yàn)總體病例數(shù)目較少，且為單中心、回顧性研究，需長期的臨床隨訪觀察，更多的臨床實(shí)踐綜合經(jīng)驗(yàn)。