祛風(fēng)通絡(luò)法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療冠心病的Meta分析

吳洋，趙聰，王顯,2

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心病，CHD）是指冠狀動(dòng)脈（冠脈）發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病[1]。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，心血管疾病的發(fā)病人數(shù)日益增加，嚴(yán)重威脅著國(guó)民健康?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2018》概要中指出，心血管病的患病率逐年上升，推算心血管病現(xiàn)患病人數(shù)約2.9億，特別是冠心病的患病率和死亡率上升明顯[2]。目前冠心病治療主要包括三個(gè)方面：經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）、冠脈旁路移植術(shù)（CABG）及口服藥物治療，極大改善了冠心病患者的臨床癥狀，在治療中發(fā)揮了重要作用[3]。然而，藥物自身的局限性、患者的個(gè)體化差異等原因，在藥物治療基礎(chǔ)上，部分患者仍反復(fù)出現(xiàn)胸悶、胸痛等臨床癥狀，還有部分患者預(yù)后較差，死亡率居高不下。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)在冠心病治療方面經(jīng)驗(yàn)頗多，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，要進(jìn)一步發(fā)揮祖國(guó)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)。冠心病臨床常見癥狀胸悶、胸痛，在中醫(yī)歸屬為屬于“胸痹”、“心痛”、“真心痛”等范疇。祛風(fēng)通絡(luò)法是冠心病的主要療法之一，并取得了良好效果，是指使用發(fā)散祛風(fēng)或息風(fēng)止痙的入絡(luò)藥物，治療中風(fēng)經(jīng)絡(luò)所致的抽搐、震顫等，其主治功效分為四類：息風(fēng)通絡(luò)類（天麻、夏枯草等）、搜風(fēng)通絡(luò)類（蜈蚣、蟬蛻等）、散風(fēng)通絡(luò)類（秦艽、桑枝、威靈仙等）、潛鎮(zhèn)息風(fēng)類（龍骨、石決明、牡蠣等）[4]。此類藥物性味多為辛苦，味辛能行能散，故有祛風(fēng)通絡(luò)止痛之效。王永炎院士、吳以嶺院士結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，提出病絡(luò)理論，提倡運(yùn)用“風(fēng)藥”治療胸痹心痛等心系疾病，從而顯著提高臨床療效[5,6]。由于目前缺乏祛風(fēng)通絡(luò)法治療冠心病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為客觀評(píng)價(jià)祛風(fēng)通絡(luò)法的臨床療效，本研究對(duì)祛風(fēng)通絡(luò)治療冠心病的有效性和安全性進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無論是否使用盲法。

1.1.1.2 研究對(duì)象 納入符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)（2015年）“ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南”[7]或中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)（2016）“非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南”[8]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。

1.1.1.3 干預(yù)措施 ①對(duì)照組：給予西醫(yī)常規(guī)治療。②試驗(yàn)組：給予祛風(fēng)通絡(luò)法中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療。西醫(yī)常規(guī)治療包括硝酸酯類、抗血小板聚集藥物、β受體阻滯劑、他汀類等常用藥物治療。

1.1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①主要結(jié)局指標(biāo)：心絞痛有效率、心電圖有效率；②次要結(jié)局指標(biāo)：主要心血管不良事件發(fā)生率（MACE）、中醫(yī)證候積分、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)均采用顯效、有效和無效等療效判定標(biāo)準(zhǔn)。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]擬定。顯效：心絞痛基本消失或心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間減少80%以上。有效；心絞痛基本消失或心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間減少50%~80%無效：心絞痛基本消失或心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間減少不足50%。心電圖療效標(biāo)準(zhǔn)參照《冠心病心絞痛及心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[10]制定。顯效：心絞痛發(fā)作時(shí)心電圖原有ST段抬高恢復(fù)正常。有效：ST段抬高降低較原來升高0.10~0.2 mV。無效：達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者。有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究方案設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)或數(shù)據(jù)不完整，無法進(jìn)行分析研究；②干預(yù)或?qū)φ沾胧┲惺褂闷渌兴幹委熣?；③重?fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④非臨床對(duì)照試驗(yàn)。

1.2 檢索策略

1.2.1 文獻(xiàn)來源 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（SinoMed）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang Data）以及英文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、The Cochrane Library、Web of Science，搜集祛風(fēng)通絡(luò)法治療冠心病的相關(guān)RCT，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2020年2月。

1.2.2 檢索方法 由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并互相核對(duì)，如不一致，則請(qǐng)專家決定。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括：祛風(fēng)通絡(luò)、息風(fēng)通絡(luò)、疏風(fēng)通絡(luò)、祛風(fēng)舒絡(luò)、治風(fēng)活絡(luò)、心絞痛、冠心病、胸痹、心痛等。英文檢索詞包括：qufeng-tongluo、xifengtongluo、shufeng-tongluo、qufeng-tongluo、zhifeng-huoluo、angina、coronary heart disease、chest pain、heartache。

1.2.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)估納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并互相核對(duì)，如不一致，則請(qǐng)教專家決定。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題進(jìn)行初篩，進(jìn)一步閱讀摘要和全文，嚴(yán)格遵照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，以確定最終是否納入。提取最終納入文獻(xiàn)的具體內(nèi)容為：①文獻(xiàn)的基本情況：篇名、作者、年份、發(fā)表期刊；②研究對(duì)象的特征：年齡、性別、病程、冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③干預(yù)方法：包括干預(yù)措施、基礎(chǔ)治療、對(duì)照措施、療程；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)：包括隨機(jī)分組、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)資料的完整性及規(guī)范報(bào)告等；⑤結(jié)局指標(biāo)：包括主要結(jié)局指標(biāo)、次要結(jié)局指標(biāo)和不良反應(yīng)。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)按照Cochrane手冊(cè)中關(guān)于RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）表示。兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。當(dāng)I2≤50%或P＞0.1，認(rèn)為各研究間同質(zhì)性較好，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)I2＞50%或P≤0.1，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較大，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。顯著的異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)共106篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入9個(gè)RCT，共668例患者，且均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選結(jié)果及流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征 納入9篇文獻(xiàn)，共668例患者，納入的所有研究基線情況相似均具有可比性，試驗(yàn)組干預(yù)措施為祛風(fēng)通絡(luò)中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對(duì)照組為西醫(yī)常規(guī)治療。納入研究的基本特征表（表1）。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。其中4項(xiàng)明確了具體的隨機(jī)分組方法，由于其隨機(jī)序列生成不適當(dāng)而導(dǎo)致的選擇性偏倚評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)；其余文獻(xiàn)均只提及隨機(jī)，其選擇性偏倚評(píng)價(jià)為不清楚。所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏，由于其未隱藏分組導(dǎo)致的選擇性偏倚評(píng)價(jià)為不清楚。所有研究均未提及盲法，其實(shí)施偏倚及測(cè)量偏倚評(píng)價(jià)均為不清楚。楊然2013[15]脫落3例，其余研究無病例脫落，失訪偏倚評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。所有研究均未發(fā)表計(jì)劃書，故無法明確是否存在選擇性結(jié)局報(bào)告，故報(bào)告偏倚評(píng)價(jià)為不清楚。無法判斷是否存在其他可能的偏倚，其他偏倚評(píng)價(jià)為不清楚。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表見表2，偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖見圖2。

2.4 Meta分析

2.4.1 心絞痛有效率 共有7項(xiàng)[12,14-19]研究報(bào)告了兩組的心絞痛有效率的情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.39，I2=5%，表明納入研究異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組心絞痛有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.38，95%CI：1.25~1.52，P＜0.00001）（圖3）。

2.4.2 心電圖有效率 共有6項(xiàng)[13-15,17-19]研究報(bào)告了兩組的心電圖有效率情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.56，I2=0%，表明納入研究異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組心電圖有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.40，95%CI：1.19~1.64，P＜0.0001）（圖4）。

2.4.3 MACE 共有2項(xiàng)[11,16]研究報(bào)告了兩組的MACE情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.79，I2=0%，表明納入研究異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，能更好地降低主要心血管不良事件的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.31，95%CI：0.15~0.63，P=0.001）（圖5）。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖3 心絞痛有效率的Meta分析

圖4 心電圖有效率的Meta分析

2.4.4 中醫(yī)證候積分 共有3項(xiàng)[13-15]研究報(bào)告了兩組的中醫(yī)證候積分情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.70，I2=0%，表明納入研究異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，能更好地降低主要中醫(yī)證候積分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-2.58，95%CI：-3.73~-1.42，P＜0.0001）（圖6）。

2.4.5 不良反應(yīng) 共有3項(xiàng)[13-15]研究報(bào)告了兩組的不良反應(yīng)情況，3項(xiàng)研究中試驗(yàn)組和對(duì)照組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（圖7）。

2.5 結(jié)局指標(biāo)的GRADE分級(jí) 心絞痛有效率和心電圖有效率的證據(jù)質(zhì)量為中級(jí)，MACE和中醫(yī)證候積分的證據(jù)質(zhì)量為低級(jí)（表3）。

3 討論

圖5 主要心血管不良事件發(fā)生率的Meta分析

圖6 中醫(yī)證候積分的Meta分析

圖7 不良反應(yīng)的Meta分析

2019年ESC最新頒布的指南[20]將冠心病分為急性冠脈綜合征（ACS）和慢性冠脈綜合征（CCS），重點(diǎn)在于強(qiáng)調(diào)CCS的不穩(wěn)定性。在急性事件發(fā)生之前，冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）經(jīng)常是“慢性”且“穩(wěn)定”的，但其疾病狀態(tài)并不“穩(wěn)定”，表現(xiàn)為易損斑塊的破裂，導(dǎo)致血管栓塞。因此，CCS與ACS的不穩(wěn)定性的過程，均與中醫(yī)“風(fēng)動(dòng)”有著異曲同工之妙。冠心病歸屬于中醫(yī)“胸痹”、“心痛”的范疇，發(fā)作的主要誘因?yàn)轱L(fēng)邪，風(fēng)為百病之長(zhǎng)，風(fēng)為六淫之先導(dǎo)，風(fēng)邪犯心，導(dǎo)致胸痹心痛，風(fēng)邪擾心，侵及心絡(luò)，心絡(luò)受損，導(dǎo)致胸痹心痛。

風(fēng)證分為內(nèi)風(fēng)證和外風(fēng)證。在心系疾病中，外風(fēng)證包括惡心頭痛、胸悶咳喘、肢體麻木等。外風(fēng)宜散，因此使用祛風(fēng)通絡(luò)類藥物，即紫蘇、秦艽、徐長(zhǎng)卿、威靈仙等。主要應(yīng)用于：心系疾病兼有外感表證；外風(fēng)引動(dòng)內(nèi)風(fēng)所致的心系疾病。內(nèi)風(fēng)證主要癥狀包括四肢抽搐、頭目眩暈、口眼歪斜、半身不遂等。內(nèi)風(fēng)宜息，主要使用息風(fēng)通絡(luò)類藥物，即龍骨、牡蠣、水蛭、青礞石。其主要治療：心系疾病兼有肝陽(yáng)上亢；心系疾病兼有肝陽(yáng)化風(fēng)。例如，祛風(fēng)通絡(luò)之紫蘇，《滇南本草》曰：“紫蘇葉，發(fā)汗，解傷風(fēng)頭疼，定吼喘，下氣……?！爆F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，紫蘇的主要有效成分紫蘇油具有降低血壓、抗血栓及止血的作用[21]。息風(fēng)通絡(luò)之水蛭，《本草經(jīng)集注》曰：“水蛭，主逐惡血，瘀血，月閉，破血瘕，積聚，無子。利水道，又墮胎?！爆F(xiàn)代藥理研究顯示，水蛭的主要有效成分水蛭素具有溶栓和抗血小板聚集的作用[22]。因此，對(duì)于冠心病患者，祛風(fēng)通絡(luò)法具有良好的療效[11-19]。

表3 GRADE分級(jí)

本研究通過嚴(yán)格篩選最終納入9項(xiàng)研究，主要從心絞痛有效率、心電圖有效率、MACE、中醫(yī)證候積分、不良反應(yīng)發(fā)生率5個(gè)方面對(duì)祛風(fēng)通絡(luò)法治療冠心病的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。研究結(jié)果顯示：在心絞痛有效率和心電圖有效率方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組；在減少M(fèi)ACE事件方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組；在降低中醫(yī)證候積分方面，試驗(yàn)組改善冠心病患者的中醫(yī)證候積分均優(yōu)于對(duì)照組；在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，兩組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。以上結(jié)果提示祛風(fēng)通絡(luò)法可提高臨床療效，且安全性較高。

本研究的局限性在于：從研究的方法學(xué)質(zhì)量方面看，納入的9項(xiàng)研究均未報(bào)告樣本量估算，研究最大樣本量100例，最小樣本量56例，均為單中心、小樣本研究。9項(xiàng)研究中僅4項(xiàng)研究提及了具體隨機(jī)方法，其余研究均未提及。所有研究均未提及分配隱藏的實(shí)施，易引起選擇性偏倚。納入研究均未提及盲法，可能產(chǎn)生實(shí)施偏倚和結(jié)局評(píng)價(jià)過程中的測(cè)量偏倚。

本研究存在的問題及建議如下：①祛風(fēng)通絡(luò)法的藥物主要適用于中醫(yī)辨證分型為風(fēng)邪擾絡(luò)的患者，目前大多數(shù)的臨床研究未按照中醫(yī)證型納入患者，通過開展辨證對(duì)比研究，進(jìn)一步明確祛風(fēng)通絡(luò)法的臨床價(jià)值。②在臨床研究指標(biāo)選取方面，大多數(shù)文獻(xiàn)中選取心絞痛有效率、心電圖有效率作為主要結(jié)局指標(biāo)，而有效率較為籠統(tǒng)，無法全面展現(xiàn)冠心病治療前后癥狀緩解的情況，建議采用西雅圖心絞痛量表或統(tǒng)一的心絞痛癥狀評(píng)分量表進(jìn)行量化，從而更精準(zhǔn)反映祛風(fēng)通絡(luò)法對(duì)于冠心病的臨床療效。③在冠心病治療方面，中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在減少患者再住院率，改善其預(yù)后等方面。現(xiàn)有研究缺乏對(duì)患者的隨訪，建議延長(zhǎng)其試驗(yàn)觀察周期，長(zhǎng)期隨訪以了解患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，增加對(duì)于平均住院時(shí)間、主要心血管不良事件的關(guān)注及報(bào)告。④本文納入的文獻(xiàn)中，報(bào)道不良反應(yīng)的研究較少且不完整，未來研究應(yīng)進(jìn)一步關(guān)注用藥后的不良反應(yīng)，為臨床用藥安全性提供指導(dǎo)。⑤基于目前臨床對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量較低的現(xiàn)狀，建議開展開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為其臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。