椎體成形術(shù)聯(lián)合消融或125I 粒子置入在脊髓壓迫癥的療效研究

何煜 吳春根 田慶華 王濤 王建波

脊柱轉(zhuǎn)移瘤脊髓壓迫癥（metastatic spinal cord compression，MSCC）是惡性腫瘤晚期，硬膜外或硬膜內(nèi)腫塊對(duì)硬膜囊及其內(nèi)容物壓迫引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。85%病因是血源性骨轉(zhuǎn)移至脊柱引起骨質(zhì)坍塌破壞及腫瘤直接壓迫脊神經(jīng)［1］。經(jīng)皮椎體成形術(shù)（percutaneous vertebrolplasty，PVP）利用骨水泥加固病變區(qū)骨質(zhì)結(jié)構(gòu)，因鎮(zhèn)痛效果良好而被認(rèn)可及推廣。射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）及125I 粒子植入術(shù)是兩種不同原理的腫瘤局部治療方法，對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤的療效肯定。PVP 分別聯(lián)合RFA 與聯(lián)合125I 粒子植入治療椎體轉(zhuǎn)移瘤均被臨床證實(shí)安全有效。本研究擬橫向?qū)Ρ葍煞N不同聯(lián)合治療法對(duì)MSCC 患者的臨床療效、椎管狹窄率等指標(biāo)，歸納分析兩者的差異性，為臨床治療提供參考。

資料與方法

1.病例資料

本研究回顧性收集2017 年1 月～2019 年7 月于我科就診的MSCC 患者40 例（表1），男27 例，女13 例，平均年齡（57.86±12.14）歲。2 組患者均為脊柱多發(fā)轉(zhuǎn)移，共累及椎體90 節(jié)，包括頸椎3 節(jié)，胸椎56 節(jié)，腰椎31 節(jié)。脊椎外原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理證實(shí)，分別為肺癌12 例，甲狀腺癌9 例，肝癌8例，結(jié)腸癌3 例，腎癌2 例，胃癌、宮頸癌、皮膚癌、陰囊癌、前列腺癌、骨肉瘤各1 例。入選的患者分為2 組，A 組為采用PVP 聯(lián)合RFA 治療組20 例，B 組為采用PVP 聯(lián)合125I 粒子植入治療組20 例。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）惡性腫瘤病史及病理診斷明確；（2）術(shù)前CT、MRI 和骨掃描等影像學(xué)檢查資料完善；（3）脊柱MRI 矢狀位掃描可見(jiàn)相應(yīng)節(jié)段椎管狹窄，局部脊髓存在明顯硬膜外壓迫或輕度壓痕；（4）脊柱轉(zhuǎn)移病灶以溶骨性改變?yōu)橹?；?）存在以下繼發(fā)性脊髓損害的臨床表現(xiàn)一項(xiàng)或幾項(xiàng)：局部疼痛或放射痛并進(jìn)行性加重；感覺(jué)功能損害并進(jìn)行性加重；運(yùn)動(dòng)功能損害并進(jìn)行性加重；括約肌功能異常。

表1 患者的臨床資料基線(xiàn)分析

排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）預(yù)期生存期小于3 個(gè)月，根據(jù)患者的血生化指標(biāo)（三大常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能，腫瘤指標(biāo)、感染指標(biāo)、血糖血脂水平）、影像學(xué)資料、體格檢查、疼痛程度、生活質(zhì)量、明確有無(wú)多發(fā)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，器官衰竭，惡液質(zhì)等綜合分析總體評(píng)估預(yù)測(cè)；（2）脊柱原發(fā)性腫瘤，如多發(fā)性骨髓瘤等；（3）脊柱感染性病變，如脊柱結(jié)核或其他細(xì)菌感染；（4）存在嚴(yán)重的心腦血管疾病、呼吸功能衰竭、肝腎功能衰竭，不能耐受手術(shù)患者；（5）凝血功能障礙；（6）手術(shù)區(qū)域皮膚嚴(yán)重感染等。

所有入選患者均完善術(shù)前相關(guān)檢查，了解血常規(guī)、肝腎功能及凝血功能，排除手術(shù)禁忌證。完善術(shù)前CT 及MRI 增強(qiáng)檢查，明確病變骨質(zhì)破壞情況及椎體后緣骨皮質(zhì)完整情況，了解椎管狹窄及脊髓壓迫嚴(yán)重程度。明確患者術(shù)前脊髓神經(jīng)損傷情況，記錄四肢肌力及活動(dòng)能力，大小便功能，局部疼痛程度。簽署告知書(shū)、手術(shù)知情同意書(shū)、醫(yī)療器械植入知情同意書(shū)。B 組患者術(shù)前CT 掃描圖像導(dǎo)入放射性粒子治療計(jì)劃系統(tǒng)制定治療計(jì)劃，確定安全有效的放射性粒子數(shù)量。

2.器材與設(shè)備

PVP 成套手術(shù)器械201 型（山東冠龍醫(yī)療用品有限公司），骨水泥（Heraeus Medical GmbH 公司），高溫消毒硫酸鋇（青島東方化工有限公司）。三維治療系統(tǒng)：治療計(jì)劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS）（北京飛天兆業(yè)有限公司）。18G 粒子植入針及植入器械（北京飛天兆業(yè)有限公司）；125I粒子大小為0.8 mm×4.5 mm，鈦合金包殼，活度0.8 mCi，半衰期59.6 d（上海欣科醫(yī)藥有限公司），DSA（GE，Innova IGS 630），3.0 T MRI（GE）和64排螺旋CT（Canon）。

3.手術(shù)方法

所有患者均在DSA 透視引導(dǎo)下進(jìn)行，局部消毒麻醉后，將13G 骨穿刺針經(jīng)椎弓根途徑置入病變椎體內(nèi)，穿刺針到位后分別行PVP 聯(lián)合RFA 術(shù)（A 組）、PVP 聯(lián)合125I 粒子植入術(shù)（B 組）。具體操作過(guò)程如下：（1）A 組：13G 骨穿刺針到位后，拔出針芯，置入射頻針，目標(biāo)溫度設(shè)定為85℃，行射頻消融約10～15 min，通過(guò)迅速升溫加熱的物理方法毀損腫瘤組織，然后撤去射頻針，將骨穿針尖至于椎體前1/3 處，透視監(jiān)控下緩慢注入骨水泥，加固病變椎體（圖1）。（2）B 組：在植入125I 粒子之前，先向病變椎體內(nèi)緩慢注入調(diào)配好的骨水泥，對(duì)于骨水泥無(wú)法到達(dá)的腫瘤區(qū)域、骨水泥周邊及椎體后緣，根據(jù)術(shù)前CT 檢查評(píng)估病灶部位及范圍，導(dǎo)入放射性粒子治療計(jì)劃系統(tǒng)計(jì)算出治療所需的粒子數(shù)量，每顆125I 粒子活度為0.8 mCi，腫瘤靶區(qū)劑量D90 為125I 粒子120～160 Gy，在DSA 引導(dǎo)下有計(jì)劃地放置125I 粒子，整個(gè)骨水泥注射過(guò)程及125I植入過(guò)程均在DSA 監(jiān)控下進(jìn)行，確保125I 粒子的位置準(zhǔn)確（圖2）。

所有患者術(shù)后平躺休息2 h，監(jiān)測(cè)生命體征，給予脫水消腫、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥支持治療，125I 粒子植入術(shù)后給予患者術(shù)區(qū)鉛衣局部覆蓋，防止周邊人電離輻射。

4.隨訪(fǎng)及療效評(píng)估

所有患者均采用電話(huà)咨詢(xún)、門(mén)診隨訪(fǎng)或住院復(fù)查的方式進(jìn)行隨訪(fǎng)。主要隨訪(fǎng)內(nèi)容：評(píng)估治療前后局部疼痛及全身體能狀態(tài)變化情況，分別采用視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）進(jìn)行評(píng)估，隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)分別為術(shù)前、術(shù)后1 周，術(shù)后1 個(gè)月和術(shù)后3 個(gè)月。

此外，通過(guò)對(duì)比術(shù)前與術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月的脊柱MRI 增強(qiáng)檢查資料，觀(guān)察脊髓壓迫程度的變化情況。通過(guò)分別測(cè)量椎管直徑，以及腫瘤突入壓迫最嚴(yán)重處的椎管長(zhǎng)徑，測(cè)量出椎管狹窄率。

隨訪(fǎng)患者生活質(zhì)量及生存時(shí)間，關(guān)注患者口服鎮(zhèn)痛藥物劑量的變化情況及生活自理能力。

5.統(tǒng)計(jì)

所有數(shù)據(jù)都采用SPSS Statistics 17.0 進(jìn)行處理。定量數(shù)據(jù)均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。兩組間術(shù)前患者臨床資料的對(duì)比分析采用卡方檢驗(yàn)，術(shù)后1 周、1 個(gè)月、3 個(gè)月VAS 評(píng)分及椎管狹窄率數(shù)值采用配對(duì)t 檢驗(yàn)的方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，觀(guān)察兩組數(shù)據(jù)資料的差異有無(wú)顯著性意義，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

根據(jù)患者術(shù)前脊柱MRI 增強(qiáng)檢查結(jié)果，將腫瘤壓迫硬脊膜囊，導(dǎo)致椎管狹窄程度分為輕度（＜25%）、中度（＜50%）、重度（≥50%）。椎管狹窄率的計(jì)算：

統(tǒng)計(jì)分析2 組術(shù)前椎管狹窄率，術(shù)后1 個(gè)月，術(shù)后3 個(gè)月椎管狹窄率的變化情況，亦采用配對(duì)t檢查的統(tǒng)計(jì)分析法。

統(tǒng)計(jì)所有患者術(shù)后1 周、1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月的存活率，了解病情變化情況及口服鎮(zhèn)痛藥的用藥情況。

結(jié)果

40 例患者均順利完成手術(shù)治療，并獲得3～36個(gè)月的隨訪(fǎng)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為（7.46±4.53）個(gè)月。2 組術(shù)前VAS 評(píng)分及椎管狹窄率的數(shù)據(jù)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。各組術(shù)前VAS 評(píng)分、術(shù)后1 周、術(shù)后1 個(gè)月及3 個(gè)月VAS 評(píng)分的具體數(shù)值，以及術(shù)前術(shù)后狹窄率的變化情況（表2）。每節(jié)椎體骨水泥注射量為（3.9±1.8）ml，植入125I 粒子數(shù)量為（33±17）粒。其中A 組有1 例患者在術(shù)后1 個(gè)月因消化道出血死亡，另有6 例在術(shù)后3 個(gè)月后因全身多器官衰竭、腦轉(zhuǎn)移、肺部感染等原因死亡。B 組中有1 例術(shù)后1 周因呼吸衰竭死亡，2 例術(shù)后3個(gè)月死亡，4 例術(shù)后6 個(gè)月因腫瘤晚期腦轉(zhuǎn)移或其他臟器衰竭而死亡。A 組1、3 及6 個(gè)月的生存率分別為95%、65%和55%，B 組各時(shí)間點(diǎn)生存率分別為95%，85%和65%。

表2 A 組與B 組的療效分析

圖1 采用PVR 聯(lián)合RFA 治療甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移。a)術(shù)前腰椎MRI 增強(qiáng)MIP 圖；b)T1WI 增強(qiáng)矢狀位；c)T2WI 橫斷位圖示L1 椎體及右側(cè)附件區(qū)異常信號(hào)，伴椎體右后緣軟組織形成，相應(yīng)椎管狹窄；d)、e)為術(shù)中行L1 椎體及附件病灶RFA 時(shí)的正側(cè)位片，以病灶主體為中心進(jìn)行射頻消融治療；f)～h)分別為術(shù)后3 個(gè)月復(fù)查。f)腰椎MRI 增強(qiáng)MIP 圖；g)T1WI 增強(qiáng)矢狀位；h)T2WI 橫斷位圖示轉(zhuǎn)移灶較術(shù)前明顯縮小，脊髓壓迫明顯減輕；i)、j)為術(shù)中腰椎側(cè)正位片，提示骨水泥填充密實(shí)且分布均勻，無(wú)明顯外滲

圖2 采用PVP 聯(lián)合125I 粒子植入治療肝癌骨轉(zhuǎn)移。a)患者術(shù)前腰椎MRI 增強(qiáng)MIP 圖像；b)T1WI 增強(qiáng)矢狀位及c)橫斷位圖示腰1 椎體及右側(cè)附件區(qū)異常軟組織腫塊形成，硬脊膜囊受壓導(dǎo)致重度椎管狹窄；d)術(shù)前CT 掃描矢狀位重組與e)橫斷面圖示病灶呈溶骨性骨質(zhì)破壞，椎體后緣骨皮質(zhì)缺損；f)術(shù)后3 個(gè)月復(fù)查腰椎MRI 增強(qiáng)MIP 圖像；g)T1WI 增強(qiáng)矢狀位及h)橫斷位圖示椎管內(nèi)軟組織腫塊較前明顯縮小，脊髓壓迫明顯減輕；i)、j)為術(shù)中腰椎正側(cè)位片，提示骨水泥分布均勻，無(wú)明顯外滲，125I 粒子主要分布于骨水泥后緣

影像學(xué)評(píng)估方面，A 組術(shù)前脊髓壓迫程度分別是輕度5 例（25%），中度10 例（50%），重度5例（25%）；術(shù)后3 個(gè)月隨訪(fǎng)脊髓壓迫程度分別是輕度6 例（46%），中度7 例（54%），重度0 例（0%）；A 組脊髓狹窄率術(shù)前、術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月分別為37.65%±11.23%、22.27%±10.54%、17.07%±14.62%。B 組術(shù)前脊髓壓迫程度分別是輕度3 例（15%），中度11 例（55%），重度6 例（30%）；術(shù)后3 個(gè)月隨訪(fǎng)脊髓壓迫程度分別是輕度6 例（30%），中度10 例（50%），重度1 例（5%）；B 組脊髓狹窄率術(shù)前、術(shù)后1 個(gè)月及3 個(gè)月分別為41.06%±11.43%、27.36%±9.69%、19.70%±11.59%。兩組患者術(shù)后1 周、1、3 個(gè)月VAS 評(píng)分均較術(shù)前均有明顯下降（P＜0.05），組間比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。術(shù)后1 個(gè)和3 個(gè)月脊髓壓迫程度均較術(shù)前緩解（P＜0.05），術(shù)后1 個(gè)月觀(guān)察A 組脊髓壓迫緩解優(yōu)于B組（P＜0.05），術(shù)后3 個(gè)月2 組療效無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

討論

脊柱轉(zhuǎn)移瘤脊髓壓迫癥（MSCC）是惡性腫瘤晚期發(fā)生嚴(yán)重的脊柱轉(zhuǎn)移，累及硬脊膜囊，引起繼發(fā)性椎管狹窄及脊髓受壓，其發(fā)生率約2%～10%，多發(fā)生在胸腰椎［2,3］。最常見(jiàn)的原發(fā)腫瘤分別為前列腺癌、乳腺癌、肺癌，臨床表現(xiàn)為后背局部疼痛，35%～75%的患者出現(xiàn)四肢或下肢乏力、感覺(jué)減退，預(yù)后較差。

1987 年Galibert 等介紹PVP 治療頸椎血管瘤取得良好療效以來(lái)，該技術(shù)就被廣泛應(yīng)用于椎體良惡性病變［4,5］。然而，骨水泥未覆蓋的病變區(qū)域，腫瘤細(xì)胞消滅不徹底、組織殘留，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率較高［6,7］。腫瘤進(jìn)展突破椎體后緣，形成軟組織腫塊，導(dǎo)致脊髓及神經(jīng)根受壓，引發(fā)MSCC，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量與生存時(shí)間。為了解決PVP 治療MSCC 這一瓶頸問(wèn)題，臨床開(kāi)展了多種聯(lián)合療法的研究。近年來(lái)，RFA 及125I 粒子植入術(shù)治療骨轉(zhuǎn)移瘤取得了肯定的臨床療效［8－14］。

早有文獻(xiàn)報(bào)道PVP 聯(lián)合RFA 治療椎體轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效優(yōu)于單純PVP。RFA 將射頻電極置入骨腫瘤組織中，發(fā)出射頻波，使周?chē)[瘤組織的離子震蕩產(chǎn)生摩擦熱，引起一定范圍腫瘤組織熱損失而凝固性壞死，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。研究表明，當(dāng)溫度高于60℃時(shí)，會(huì)引起即刻的蛋白質(zhì)凝固、組織壞死及細(xì)胞不可逆損傷［15］。RFA 的熱效應(yīng)可摧毀大部分腫瘤細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子，降低骨水泥注入引起的遠(yuǎn)處播散，同時(shí)其殺傷范圍內(nèi)組織壞死及鄰近血管內(nèi)血栓形成可降低骨水泥滲透率及腫瘤活性［16］。本研究亦證實(shí)PVP 聯(lián)合RFA 治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤具有協(xié)同抗腫瘤及止痛作用，可獲得更理想的腫瘤控制效果及鎮(zhèn)痛效果。A 組術(shù)后3 個(gè)月VAS 疼痛評(píng)分較術(shù)前顯著下降，脊髓狹窄率術(shù)前、術(shù)后1、3 個(gè)月分別為37.65%±11.23%、22.27%±10.54%、17.07%±14.62%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。1 例患者在術(shù)后1個(gè)月因消化道出血死亡，另有6 例患者在術(shù)后3個(gè)月后因全身多器官衰竭、腦轉(zhuǎn)移、肺部感染等原因死亡。A 組3 個(gè)月病死率35%，與文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)相近［1］。術(shù)后1、3 及6 個(gè)月的生存率分別為95%（19/20）、65%（13/20）、55%（11/20）。

與此同時(shí)，125I 粒子內(nèi)照射治療臟器實(shí)質(zhì)性惡性腫瘤早已成為研究熱點(diǎn)。近20 年來(lái)，125I 粒子植入治療實(shí)體腫瘤取得較好臨床療效［17－21］。125I 粒子衰變過(guò)程中持續(xù)釋放γ 射線(xiàn)，干擾腫瘤細(xì)胞的DNA 合成期，殺死腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞失去增殖能力，從而達(dá)到控制腫瘤的目的。具備短距離、持續(xù)性、低能量、隨距離而衰竭，不易對(duì)周?chē)＝Y(jié)構(gòu)造成損失的特點(diǎn)，尤其適用于生長(zhǎng)緩慢的脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療。本研究B 組術(shù)后1 及3 個(gè)月的VAS 評(píng)分分別為2.80±1.78、1.29±1.64，手術(shù)鎮(zhèn)痛效果顯著。椎管狹窄率術(shù)前、術(shù)后1、3 個(gè)月分別為41.06%±11.43%、27.36%±9.69%、19.70%±11.59%（P＜0.05），表明術(shù)后椎管狹窄得到有效改善。1 例術(shù)后1 周因肺部感染、呼吸衰竭死亡，2 例術(shù)后3 個(gè)月死亡，4 例術(shù)后6 個(gè)月因腫瘤晚期多發(fā)轉(zhuǎn)移或臟器衰竭而死亡。B 組患者術(shù)后1、3 及6 個(gè)月的生存率分別為95%（19/20）、85%（17/20）及65%（13/20）。

雖然射頻消融與125I 粒子治療實(shí)體腫瘤的作用原理不同，但研究表明這兩種治療方案均能在一定程度上起到抑制腫瘤生長(zhǎng)，延緩腫瘤進(jìn)展，緩解疼痛的作用。然而單純這兩種微創(chuàng)手術(shù)卻不能改變骨質(zhì)的力學(xué)結(jié)構(gòu)，在治療骨轉(zhuǎn)移瘤時(shí)，若分別與PVP 聯(lián)合應(yīng)用，從物理學(xué)和生物學(xué)兩方面控制腫瘤病灶，加固病變區(qū)骨骼強(qiáng)度的同時(shí)，在殺傷腫瘤細(xì)胞、控制腫瘤組織方面也起到協(xié)同作用［22］。本實(shí)驗(yàn)設(shè)定一隨機(jī)對(duì)照研究，橫向?qū)Ρ扔^(guān)察行PVP聯(lián)合RFA 治療組（A 組）與PVP 聯(lián)合125I 粒子植入治療組（B 組）的VAS 疼痛評(píng)分、MSCC 椎管狹窄率、術(shù)后生存率這3 個(gè)指標(biāo)，兩組間VAS 比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明兩種組合療法術(shù)后鎮(zhèn)痛效果相仿，均能達(dá)到緩解疼痛的目的。2 組術(shù)后1 和3 個(gè)月脊髓壓迫程度均較術(shù)前緩解，術(shù)后1 個(gè)月觀(guān)察A 組脊髓壓迫緩解優(yōu)于B 組（P＜0.05），考慮系A(chǔ) 組RFA 及PVP 術(shù)中操作過(guò)程對(duì)腫瘤區(qū)域的刺激較輕，術(shù)后腫脹期對(duì)脊髓壓迫的影響相對(duì)較小，而B(niǎo) 組125I 粒子植入過(guò)程主要在椎體后緣操作，對(duì)腫瘤區(qū)域的物理刺激較明顯，術(shù)后水腫較前者顯著，導(dǎo)致短期內(nèi)對(duì)脊髓壓迫的緩解不明顯。術(shù)后3 個(gè)月時(shí)術(shù)區(qū)水腫基本消退，2 組療效無(wú)明顯差異（P＞0.05）。兩組生存率比較，術(shù)后3 及6 個(gè)月隨訪(fǎng)生存期B 組優(yōu)于A 組，但生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮為該研究樣本量較小，數(shù)據(jù)信息存在偏倚。因125I 粒子半衰期為59.6 d，術(shù)后半年內(nèi)仍有持續(xù)性?xún)?nèi)放療作用，故對(duì)腫瘤的抑制作用較持久，可以部分解釋B 組生存期長(zhǎng)于A 組的原因。研究顯示MSCC 患者的中位生存時(shí)間為3～6 個(gè)月［3］，本研究A 組術(shù)后6 個(gè)月生存率55%，與報(bào)道相仿，B 組術(shù)后6 個(gè)月生存率略高（65%）。

本研究為介入微創(chuàng)治療MSCC 提供了一定的治療經(jīng)驗(yàn)及參考數(shù)據(jù)，兩種聯(lián)合治療法均有顯著臨床療效，術(shù)后1 個(gè)月PVP 聯(lián)合RFA 組對(duì)脊髓壓迫緩解略有優(yōu)勢(shì)，而PVP 聯(lián)合125I 粒子組術(shù)后3及6 個(gè)月隨訪(fǎng)生存期高于前者。