急性缺血性腦卒中伴腦微出血的危險(xiǎn)因素分析 *

曹小麗，覃秋燕，龍曉弘

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南寧 530021)

腦微出血是腦實(shí)質(zhì)基底節(jié)區(qū)或皮層下微血管破裂所致的一種亞臨床損害，被認(rèn)為是腦部小血管病的標(biāo)志或淀粉樣血管病變的表現(xiàn)之一[1]，在T2WI-梯度回波序列(GRE)或磁敏感加權(quán)成像(SWI)上表現(xiàn)為直徑2～5 mm的卵圓形小灶性狀均勻低信號(hào)或信號(hào)缺失，由于GRE和SWI的普及，使得腦微出血的關(guān)注度迅速升高，其被認(rèn)為與卒中的發(fā)生和復(fù)發(fā)[2-4]、認(rèn)知功能下降[5]、變性疾病[6-7]、全因死亡率[8]、抗血小板和抗凝藥物的使用有關(guān)[9-10]，但由于癥狀隱匿不易識(shí)別，難以干預(yù)，危害性較大[11]。鑒于急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)與腦微出血的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，本研究回顧性分析了AIS患者的一般資料，對(duì)其影響因素進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月至2019年5月于本院神經(jīng)內(nèi)科就診且資料完整的198例AIS患者為研究對(duì)象，其中男116例，女82例；患高血壓111例，糖尿病74例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)符合全國(guó)第4屆腦血管病會(huì)議的標(biāo)準(zhǔn)；(2)起病7 d內(nèi)首次或再次出現(xiàn)AIS且之前無(wú)嚴(yán)重殘疾或認(rèn)知功能損害；(3)改良Rankin評(píng)分(modified rankin scale，mRS)≤2分；(4)已行顱腦磁共振成像(MRI)常規(guī)及SWI掃描；(5)具有完整的臨床資料；(6)經(jīng)患者和(或)家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦外傷、腫瘤、腦動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形、嚴(yán)重心臟疾病、肝臟疾病、血液系統(tǒng)疾病和感染性疾病。根據(jù)是否有腦微出血分為腦微出血組和非腦微出血組。腦微出血組89例(44.9%)，其中男55例，女34例，平均年齡(51.87±16.72)歲；非腦微出血組109例(55.0%)，其中男61例，女48例，平均年齡(56.22±16.30)歲。兩組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1資料收集

收集人口學(xué)特征、糖尿病及高血壓病史、吸煙史等資料，記錄入院后首次血清學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果，包括血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)、肌酐、胱抑素-C(Cys-C)、尿酸、尿素氮、同型半胱氨酸(Hcy)。受檢者均于清晨空腹取靜脈血5 mL并分離血清，TC及TG測(cè)定采用氧化酶法，LDL-C、HDL-C測(cè)定使用化學(xué)屏蔽法，采用肌酐酶法測(cè)定肌酐，透射比濁法測(cè)定Cys-C，尿酸酶法測(cè)定尿酸，尿素酶法測(cè)定血清尿素氮，酶循環(huán)法測(cè)定Hcy，以上操作均在日立7600全自動(dòng)生化分析儀上進(jìn)行。

1.2.2MRI檢查

SWI檢查使用Siemens3.0T MR機(jī)(德國(guó)西門子公司)進(jìn)行，設(shè)定重復(fù)時(shí)間及回波時(shí)間分別為27、20 ms，矩陣350×445，視野190×220，偏轉(zhuǎn)150度，掃描層厚為1.2 mm，最終由6個(gè)原始的SWI層面重建為7.2 mm的最小信號(hào)強(qiáng)度投影層面。腦微出血影像學(xué)定義：SWI上所示腦實(shí)質(zhì)內(nèi)直徑2～10 mm的均勻圓形低信號(hào)影，邊界清楚，周圍無(wú)水腫。除外大腦各動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支的小血管流空影、基底節(jié)區(qū)鈣化灶和海綿狀血管瘤。依照腦微出血解剖量表的標(biāo)準(zhǔn)圖譜[3]記錄皮層-皮層下、深部及幕下的數(shù)量。以上MRI測(cè)量由兩名培訓(xùn)后的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師利用東軟圖像存儲(chǔ)與傳輸系統(tǒng)完成。按腦微出血個(gè)數(shù)分為4級(jí)：0級(jí)，無(wú)腦微出血；1級(jí)，1～3個(gè)；2級(jí)，4～9個(gè)；3級(jí)，10個(gè)及以上。根據(jù)Fazekas量表將患者腦白質(zhì)病變(white matter lesion,WML)分為4個(gè)等級(jí)：Fazekas 0級(jí)，無(wú)或1個(gè)WML信號(hào)斑點(diǎn)；Fazekas 1級(jí)，多個(gè)WML信號(hào)斑點(diǎn)；Fazekas 2級(jí)，病灶開始相互融合(橋形成)；Fazekas 3級(jí)，融合成大的病灶[12]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

與非腦微出血組比較，腦微出血組高血壓、吸煙及飲酒比例，以及TG、肌酐、Cys-C和Hcy水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 AIS伴腦微出血的數(shù)量與分布

腦微出血組出現(xiàn)1～28個(gè)不等的微出血灶，共706個(gè)，病灶個(gè)數(shù)按好發(fā)部位分為：皮層-皮層下388個(gè)(54.96%)，深部168個(gè)(23.80%)，幕下150個(gè)(21.25%)。大部分病例在不同部位出現(xiàn)多個(gè)病灶，其中1級(jí)38例(42.70%)，2級(jí)30例(33.70%)，3級(jí)21例(23.60%)。

2.3 AIS伴腦微出血的危險(xiǎn)因素

多因素logistic回歸分析顯示，高血壓、肌酐、Cys-C、Hcy和WML分級(jí)是AIS伴腦微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表2 AIS伴腦微出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素

2.4 AIS伴腦微出血嚴(yán)重程度與WML分級(jí)相關(guān)性

Spearman相關(guān)性分析顯示相關(guān)系數(shù)r=0.48(P<0.001)，腦微出血與WML分級(jí)的嚴(yán)重程度有相關(guān)性，WML分級(jí)越高的患者，腦微出血分級(jí)更高，見表3。

表3 AIS伴腦微出血嚴(yán)重程度與WML分級(jí)相關(guān)性分析(n)

3 討 論

腦微出血在不同群體中檢出率有較大差異，在AIS中發(fā)生率約為34.0%[13]。本研究在198例患者中腦微出血檢出率為44.9%(89/198)，再次證實(shí)在AIS患者中腦微出血是頗為常見的一種影像學(xué)改變。已知性別、高血壓病史、高水平Hcy為腦微出血的危險(xiǎn)因素[1]。本研究中AIS合并腦微出血與高血壓、高WML分級(jí)、高Hcy血癥、高Cys-C、高血肌酐水平等有關(guān)，與KESAV等[3]和KIM等[14]研究基本一致，但未發(fā)現(xiàn)與性別、年齡有明顯相關(guān)性，可能與入選兩組研究對(duì)象性別、年齡基本匹配有關(guān)。

有報(bào)道指出高血壓病是腦微出血的強(qiáng)危險(xiǎn)因素，腦微出血是高血壓靶器官損害的標(biāo)志之一[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)在AIS患者中，腦微出血組患高血壓比例高于非腦微出血組，多因素logistic回歸分析提示高血壓為腦微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，證實(shí)高血壓性腦微出血可能是AIS合并腦微出血的主要類型，與LYU等[16]研究結(jié)果一致,但其機(jī)制并不十分明確，鑒于和皮層-皮層下及幕下腦微出血相比，深部腦微出血與高血壓病的關(guān)系更密切，與高血壓腦出血好發(fā)于大腦半球深部(基底節(jié)區(qū)與丘腦)的特征一致，提示與高血壓腦出血機(jī)制類似，深部腦微出血的病因可能為高血壓性小動(dòng)脈病變。LYU等[16]研究認(rèn)為,與腦葉微出血相比，非腦葉區(qū)腦微出血與高血壓的血壓波動(dòng)關(guān)系更密切，由于血壓調(diào)節(jié)機(jī)制不同，與腦葉區(qū)的毛細(xì)血管比較，在血壓異常情況下，非腦葉區(qū)的小動(dòng)脈具有更高的粥樣斑塊和管腔狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期血壓偏高破壞小動(dòng)脈內(nèi)膜，形成玻璃樣變性物質(zhì)沉積于血管內(nèi)引起腦小動(dòng)脈玻璃樣變、纖維素樣壞死和動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)一步發(fā)展并破裂，產(chǎn)生微量出血經(jīng)小血管壁漏出，另外血壓增高使得小血管壁向外突出形成微動(dòng)脈瘤破裂出血可能是腦微出血形成和發(fā)展的原因。

高水平的Hcy可損傷血管內(nèi)皮，刺激炎性反應(yīng)，影響高血壓和卒中等疾病的發(fā)生、發(fā)展，是血管性疾病的重要危險(xiǎn)因素[17]。本研究顯示，高Hcy水平也與腦微出血的發(fā)生相關(guān)。但作用機(jī)制尚不明確，推測(cè)由于不能正常通過(guò)轉(zhuǎn)硫化或甲硫氨酸循環(huán)途徑代謝，Hcy在降解過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量過(guò)氧化氫和超氧離子自由基，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；同時(shí)，暴露于高水平的Hcy中也會(huì)導(dǎo)致NO產(chǎn)生減少，內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的血小板抑制作用減弱，血小板更易黏附聚集，最終為血管性疾病的產(chǎn)生提供了條件。另外，自身硫化產(chǎn)生的活性氧(ROS)堆積及蛋白質(zhì)的翻譯后修飾，作用于細(xì)胞膜的不飽和脂肪酸，啟動(dòng)脂質(zhì)鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，破壞細(xì)胞膜的完整性，引起細(xì)胞脫落死亡也是可能的機(jī)制[18]。

隨著腎小球?yàn)V過(guò)率的降低，卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，有研究指出腦微出血與微量蛋白尿、腎小球?yàn)V過(guò)率有相關(guān)性[19-20]。本研究探討了常見的腎臟功能血清學(xué)標(biāo)志物與腦微出血的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腦微出血組血清肌酐和Cys-C水平較非腦微出血組高，多因素回歸分析證實(shí)血清肌酐水平和Cys-C均為腦微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。二者均可反映腎小球?yàn)V過(guò)率，而Cys-C更為敏感，其為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由于Cys-C編碼基因?yàn)楣芗一颍稍谟泻思?xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)，產(chǎn)量不受內(nèi)源和外源因素影響，幾乎全部被腎小管重吸收或分解，因此能敏感反映腎小球?yàn)V過(guò)功能。Cys-C可調(diào)節(jié)金屬蛋白酶及半胱氨酸蛋白酶的生物活性，維持細(xì)胞外基質(zhì)生成與降解的動(dòng)態(tài)平衡，參與炎性反應(yīng)，并在實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化形成期間減少血管壁細(xì)胞外基質(zhì)降解而導(dǎo)致血管壁重構(gòu)，影響動(dòng)脈粥樣斑塊的變化及穩(wěn)定性[20-21]，因此Cys-C獨(dú)立預(yù)測(cè)腦微出血的發(fā)生，說(shuō)明其同樣參與小血管病壁的動(dòng)脈硬化過(guò)程，從而促進(jìn)腦微出血的發(fā)生。

既往研究顯示，在顱腦MRI影像學(xué)參數(shù)中，WML分級(jí)與腦微出血關(guān)系密切[1]，尤其是深部WML[13]。本研究探討了腦微出血與WML分級(jí)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腦微出血與WML分級(jí)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，WML分級(jí)越嚴(yán)重的患者，腦微出血分級(jí)越高。由于WML與腦微出血同屬腦小血管病變范疇，因此，可能存在類似的病理生理機(jī)制。

本研究證實(shí)了高血壓、高Hcy水平和腎臟損害為AIS伴腦微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腦微出血嚴(yán)重程度與WML分級(jí)呈正相關(guān)。但作為臨床橫斷面研究，本研究存在如下局限性:(1)研究納入的變量有限，樣本量較小；(2)指出了一些常見危險(xiǎn)因素與AIS伴發(fā)腦微出血的可能相關(guān)性，但未能深入探討二者是否存在因果關(guān)系；(3)發(fā)現(xiàn)了腎功能損害在AIS伴腦微出血中的作用，但未能排除研究對(duì)象的糖尿病和高血壓病史對(duì)腎臟功能的影響。

綜上所述，AIS合并腦微出血危險(xiǎn)因素眾多，且大部分與腦血管疾病危險(xiǎn)因素類似，但臨床仍需要重視對(duì)腦微出血的篩查和更深入的研究。