空腹血糖水平與免疫性葡萄膜炎發(fā)病相關(guān)性調(diào)查研究

楊 璐 ,于敬妮 ,張 赟 ,劉學(xué)軍

(1.西安市人民醫(yī)院 西安市第四醫(yī)院，陜西 西安 710004；2.寶雞市婦幼保健院檢驗(yàn)科,陜西 寶雞 721000)

葡萄膜炎是一類累及葡萄膜、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血管及玻璃體等多部位炎癥反應(yīng)，是世界范圍的致盲性疾病之一[1]。根據(jù)病因，葡萄膜炎可分為感染性和非感染性兩大類。非感染性葡萄膜炎又稱為免疫性葡萄膜炎，是一類由自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的疾病，與各種全身免疫介導(dǎo)性疾病有很強(qiáng)的相關(guān)性[2]。研究發(fā)現(xiàn)免疫性葡萄膜炎的發(fā)病機(jī)制與各種內(nèi)源性免疫因子、遺傳易感性和環(huán)境觸發(fā)因素有關(guān)[3]。亦有研究發(fā)現(xiàn)免疫性葡萄膜炎與糖尿病密切相關(guān)[4-5]，均表現(xiàn)為器官特異性免疫介導(dǎo)的疾病，具有共同的炎癥病理生理基礎(chǔ)，隨著糖尿病在世界范圍內(nèi)發(fā)病率的增加，其相關(guān)性受到越來越多的關(guān)注。2017年，Wajiha等[6]提出“與糖尿病相關(guān)的葡萄膜炎”這一名詞。與此同時(shí)，國內(nèi)報(bào)道了大量首診于眼科的糖尿病患者，且具有較高的免疫性葡萄膜炎發(fā)生率[7-8]。雖然糖尿病與免疫性葡萄膜炎共發(fā)生的病例得到大量報(bào)道，也報(bào)道了糖尿病的控制與周圍神經(jīng)病變、認(rèn)知功能障礙之間的相關(guān)性[9-10]，但是血糖水平與免疫性葡萄膜炎發(fā)病的相關(guān)關(guān)系研究相對(duì)較少，因此，本研究通過隨機(jī)病例對(duì)照研究進(jìn)一步探討血糖水平與免疫性葡萄膜炎之間的罹患關(guān)系，為免疫性葡萄膜炎的防治提供新思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2017年10月至2019年5月收治的免疫性葡萄膜炎患者97例為病例組。根據(jù)性別、年齡匹配，同期健康體檢中心招募非葡萄膜炎患者100例為對(duì)照組。病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>1月；②病例組均符合國際葡萄膜炎研究組推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-12]：由眼科醫(yī)生進(jìn)行眼底檢查，接受過糖皮質(zhì)激素治療；主要臨床特征包括結(jié)膜、角膜緣區(qū)睫狀閃光、前房細(xì)胞和耀斑或玻璃體混濁、角膜上的角化沉淀物；根據(jù)病毒學(xué)檢查及臨床病史排除外傷和感染性葡萄膜炎；③具有完整的眼科檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查：包括裂隙燈檢查、視網(wǎng)膜電圖(ERG)、眼壓(IOP)和最佳矯正視力(BCVA)；診斷的實(shí)驗(yàn)室檢查包括自身免疫血清學(xué)和遺傳學(xué)檢查(如類風(fēng)濕因子、抗中性粒細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)抗體、HLA I類分型)和傳染性病原體篩查，如弓形蟲病、皰疹病毒和梅毒。排除標(biāo)準(zhǔn)：①眼科檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查不完整，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、視力、眼壓、眼底檢查和血糖結(jié)果等；②葡萄膜炎是繼發(fā)于感染和損傷；③具有腫瘤或者嚴(yán)重的全身性疾病。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：為無明顯眼病，無視覺功能異常，無腫瘤等全身性嚴(yán)重疾病；年齡和性別與病例組匹配，并從西安第四醫(yī)院健康檢查的隨機(jī)人群中入選。排除標(biāo)準(zhǔn)：已明確診斷的糖尿病患者，或者已診斷的其他眼科疾病如青光眼、白內(nèi)障、網(wǎng)脫等，具有嚴(yán)重的全身性疾病如腫瘤。所有研究對(duì)象均簽訂研究知情同意書。本研究由西安市第四醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 調(diào)查方法

1.2.1 一般人口學(xué)調(diào)查：調(diào)查員經(jīng)專業(yè)化培訓(xùn)并合格后，以面對(duì)面訪談的方式開展問卷調(diào)查。采用問卷收集研究對(duì)象基本信息，包括社會(huì)人口學(xué)情況(性別、年齡、文化程度、職業(yè))和疾病史(家族病史、全身自身免疫性疾病、糖尿病、高血壓)。本研究中家族病史定義為父母、兄弟姐妹、子女，祖父母或外祖父母是否有全身性或其它臟器的自身免疫性疾病(強(qiáng)直性脊髓炎、類風(fēng)濕、風(fēng)濕、白塞病等)和糖尿病、高血壓。

1.2.2 空腹血糖和相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)：兩組空腹?fàn)顟B(tài)下采集血液樣本，分別留取EDTAK2抗凝管和干燥管2管。①空腹血糖使用日立7600-010全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；②白細(xì)胞計(jì)數(shù)采用邁瑞6800全血細(xì)胞分析儀進(jìn)行測(cè)定；③自身抗體測(cè)定：抗核抗體譜測(cè)定(ANA)，使用德國胡曼生化有限公司生產(chǎn)的線性免疫印跡試劑盒進(jìn)行測(cè)定，定性檢測(cè)人血清中抗核抗體的17種抗原的IgG抗體；鏈球菌溶血素“O”(ASO)和類風(fēng)濕(RF)的檢測(cè)，使用上海捷門生物技術(shù)有限公司提供的乳膠凝集試劑盒定性檢測(cè)血清中的抗體。

1.3 質(zhì)量控制 調(diào)查開始前，調(diào)查負(fù)責(zé)人制定可行調(diào)查方案和問卷，且問卷經(jīng)預(yù)調(diào)查修訂后實(shí)施。所有參加研究人員均通過系統(tǒng)專業(yè)培訓(xùn)和考核，掌握標(biāo)準(zhǔn)化調(diào)查操作流程，利用統(tǒng)一設(shè)備和統(tǒng)一方案實(shí)施調(diào)查。調(diào)查現(xiàn)場(chǎng)開展動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)工作，設(shè)置專業(yè)質(zhì)控人員核查、修正、補(bǔ)充調(diào)查問卷和體檢結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 研究對(duì)象一般資料 見表1。兩組在年齡和性別構(gòu)成的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；但在文化程度、職業(yè)分布、家族病史以及現(xiàn)病史的分布上的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，與對(duì)照組相比，葡萄膜炎患者以初中或高中居多，分別為50.5%和44.0%。按照血糖水平的不同分為血糖正常(3.5～6.1 mmol/L)、血糖輕度升高(6.2～7.0 mmol/L)和血糖明顯升高(≥7 mmol/L)三組。血糖明顯升高在病例組和對(duì)照組的構(gòu)成比分別為14.4%(14/97)和1.0%(1/100)，兩組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表1 兩組研究對(duì)象一般資料比較[例(%)]

2.2 血糖水平與免疫性葡萄膜炎發(fā)病的單因素分析 依據(jù)血糖水平的不同，將研究對(duì)象血糖水平分三個(gè)層次，血糖正常組(3.5～6.1 mmol/L)、血糖輕度升高組(6.2～7.0 mmol/L)和血糖明顯升高組(≥7 mmol/L)，單因素分析的結(jié)果表明：伴發(fā)高血壓、免疫相關(guān)抗體陽性、伴發(fā)自身免疫性疾病與研究對(duì)象的血糖水平相關(guān)(P<0.05), 見表2。

表2 血糖水平與其他暴露因素單因素分析 [例(%)]

2.3 血糖水平與免疫性葡萄膜炎發(fā)病的多元Logistic回歸分析 未調(diào)正其它因素的混雜效應(yīng)時(shí)，血糖明顯升高與免疫性葡萄膜炎發(fā)病相關(guān)性的粗OR值為16.15(95%CI：2.08～125.64)，即血糖明顯升高(≥7 mmol/L)患者免疫性葡萄膜炎的風(fēng)險(xiǎn)是血糖正?；颊?6.15倍。考慮到混雜因素對(duì)血糖水平與免疫性葡萄膜炎關(guān)聯(lián)真實(shí)性的潛在影響，根據(jù)表1中，將與免疫性葡萄膜炎發(fā)生的有關(guān)的危險(xiǎn)因素(P<0.05)：文化程度、職業(yè)、白細(xì)胞作為校正因素，是否患有免疫性葡萄膜炎為因變量，進(jìn)行多因素回歸分析，結(jié)果顯示：以血糖<6.1 mmol/L的正常組為參照，血糖輕度升高(6.1～7.0 mmol/L)的OR值為0.76(95%CI：0.22～2.68)，血糖明顯升高組(≥7 mmol/L)患免疫性葡萄膜炎的風(fēng)險(xiǎn)是正常血糖組的 17.96倍(95% CI: 2.19～147.4)。見表3。

表3 血糖與免疫葡萄膜炎相關(guān)的多元Logistic回歸分析

3 討 論

本次研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整免疫性葡萄膜炎和相關(guān)危險(xiǎn)因素后，與正常血糖水平相比，研究人群血糖明顯升高(≥7.0 mmol/L)與免疫性葡萄膜炎罹患風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，血糖輕度升高(6.2～7.0 mmol/L)與免疫性葡萄膜炎沒有顯著關(guān)聯(lián)性。該結(jié)果提示控制血糖水平對(duì)于免疫性葡萄膜炎的防治具有重要意義。

首先，在研究對(duì)象的免疫性葡萄膜炎組和對(duì)照組中，血糖明顯升高(≥7.0 mmol/L)的構(gòu)成比分別為14.4%(14/97)和1.0%(1/100)，且兩組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明血糖已經(jīng)是免疫性葡萄膜炎疾病診斷中需要重點(diǎn)關(guān)注的生化指標(biāo)，在2012年張定華等[13]對(duì)糖尿病合并葡萄膜炎進(jìn)行了個(gè)例報(bào)道，2014年喬玉好等[14]在關(guān)于前葡萄膜炎臨床診治分析中指出免疫性葡萄膜炎合并糖尿病的患者高達(dá)7.3%，張滄霞等[15]、杜志萍[16]等先后報(bào)道了關(guān)于首診于眼科的糖尿病患者的病例報(bào)道，進(jìn)一步證明了血糖水平監(jiān)測(cè)在免疫性葡萄膜炎疾病診療中的重要性。目前，越來越多的流行病學(xué)研究證明高血糖與免疫性葡萄膜炎的發(fā)生相關(guān)。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[16-17]報(bào)道，在病因?qū)W分析中，自身免疫系統(tǒng)紊亂、糖尿病或特發(fā)性原因等導(dǎo)致的免疫性葡萄膜炎已占到37.82%，高于外傷與感染。2017年一項(xiàng)針對(duì)眼科糖尿病患者的臨床分析報(bào)道中指出，糖尿病患者合并免疫性葡萄膜炎的發(fā)病率為17.9%[7]。同樣，2015年吉林省的一項(xiàng)研究顯示免疫性葡萄膜炎在糖尿病患者中的發(fā)病率為15.8%[15]，再次證明血糖水平與免疫性葡萄膜炎發(fā)病的相關(guān)性。此外，Yawata等[18]評(píng)估了治療前免疫性葡萄膜炎患者的葡萄糖耐受不良，提示免疫性葡萄膜炎的自身免疫性炎癥過程可能與這些患者的葡萄糖耐受不良有關(guān)。同時(shí)，一項(xiàng)對(duì)糖尿病合并前葡萄膜炎患者血糖控制與臨床治療效果的影響研究顯示[19]，血糖為臨床療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該研究也支持我們的研究結(jié)論。本研究在校正潛在混雜因素后，血糖明顯升高(≥7 mmol/L)與免疫性葡萄膜炎之間的相關(guān)性依然顯著(OR=17.96,95% CI: 2.19～147.4)，暗示著血糖本身的作用不可忽視，控制血糖水平可潛在地降低免疫性葡萄膜炎的發(fā)病率。最近，一些作者定義了與糖尿病相關(guān)的葡萄膜炎，即在糖尿病控制不佳且沒有任何其他潛在原因的情況下的纖維素性前葡萄膜炎[20]。此外，Wajiha等[6]的分析報(bào)告也支持了我們?cè)谡{(diào)查人群中發(fā)現(xiàn)的高血糖與免疫性葡萄膜炎風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)正相關(guān)的結(jié)論。本研究強(qiáng)調(diào)了控制血糖水平用于預(yù)防免疫性葡萄膜炎的重要性。

其次，血糖輕度升高(6.2～7.0 mmol/L)與免疫性葡萄膜炎的發(fā)病率沒有相關(guān)性，分析原因可能是輕度升高雖然有可能導(dǎo)致患者的空腹糖耐量受損，但對(duì)眼部組織特別是眼底并未存在病理和生理性慢性損傷。且輕度升高在本研究病例組和對(duì)照組中占的比例均較低，分別為5.2%和9.0%，分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

最后，本次研究病例組和對(duì)照組在性別、年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料均衡可比；本研究通過病例對(duì)照試驗(yàn)對(duì)血糖控制水平和免疫性葡萄膜炎發(fā)生之間的罹患關(guān)系進(jìn)行綜合研究，同時(shí)對(duì)血糖水平和免疫性葡萄膜炎進(jìn)行單因素分析，進(jìn)一步對(duì)血糖水平與免疫性葡萄膜炎發(fā)生的相關(guān)性進(jìn)行了回歸分析，得出高血糖為其獨(dú)立危險(xiǎn)因子。近年來，大量文獻(xiàn)[9-10]報(bào)道了血糖控制水平與疾病的相關(guān)性,如認(rèn)知功能、周圍神經(jīng)病變等,但是高血糖對(duì)免疫性葡萄膜炎潛在的生物學(xué)作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究，可能與高糖狀態(tài)下眼底血管損傷加重、修復(fù)能力降低，眼部炎性因子聚集、免疫調(diào)節(jié)功能紊亂等有關(guān)，其損傷機(jī)制可能為激活氧化應(yīng)激通路、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，有必要進(jìn)行進(jìn)一步闡明高血糖與免疫性葡萄膜炎發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系。

綜上所述，本研究通過病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)高血糖(≥7.0 mmol/L)可能是免疫性葡萄膜炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血糖輕度升(6.2～7.0 mmol/L)對(duì)免疫性葡萄膜炎罹患無影響。體內(nèi)血糖水平受糖尿病、甲狀腺功能、肝臟疾病等多種代謝性疾病影響，鑒于該類疾病在我國的迅速增長(zhǎng)的嚴(yán)峻勢(shì)態(tài)，建議加強(qiáng)血糖水平的監(jiān)測(cè)和控制，以降低免疫性葡萄膜炎的發(fā)生率。同時(shí),期待今后有更多的前瞻性研究和干預(yù)實(shí)驗(yàn)來證實(shí)血糖與免疫性葡萄膜炎的病理生理關(guān)系。