益氣補(bǔ)血法治療腫瘤相關(guān)性貧血(非化療相關(guān))患者的有效性與安全性的Meta分析

劉艷萍，孫德貴，廖國平，管品華

(常寧市中醫(yī)醫(yī)院，湖南 常寧 421500)

腫瘤相關(guān)性貧血(CRA)是腫瘤常見并發(fā)癥，發(fā)病率高達(dá)30%～90%，可分為化療導(dǎo)致的CRA和非化療相關(guān)CRA。CRA易導(dǎo)致腫瘤患者生活質(zhì)量下降，還會(huì)加劇腫瘤缺氧，影響患者預(yù)后[1]。研究表明[2]，持續(xù)的貧血還會(huì)引起心動(dòng)過速、心悸、疲勞、呼吸紊亂和其他癥狀等。因此，對(duì)CRA患者進(jìn)行合理有效的抗貧血治療非常重要。目前，常見的治療方法為輸血治療、鐵劑和促紅細(xì)胞生成素(EPO)治療，但是，常規(guī)抗貧血治療存在一些缺點(diǎn)：輸血治療易受血源不足影響，且易發(fā)生輸血相關(guān)性并發(fā)癥(過敏反應(yīng)、鐵超載、溶血、同種異體免疫反應(yīng)、血栓、輸血后心源性肺水腫和輸血引起的病毒感染等)[3]；口服鐵劑易引起血色素沉著、細(xì)胞損傷和胃腸道等不良反應(yīng)[4]。因此，迫切需要研發(fā)新的有效、安全的CRA(非化療相關(guān))治療方案。中醫(yī)認(rèn)為CRA是血虛證，且中醫(yī)治療血虛證具有較好的理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。根據(jù)中醫(yī)五臟理論，益氣補(bǔ)血法可有效治療CRA(非化療相關(guān))。Zhu等[5]研究發(fā)現(xiàn)黃芪注射液可有效增強(qiáng)雄激素治療再生障礙性貧血的臨床療效。也有不少研究[6-18]發(fā)現(xiàn)益氣補(bǔ)血法可有效治療CRA，但由于樣本量相對(duì)較小，無確切的結(jié)論。本研究通過Meta分析研究益氣補(bǔ)血法治療CRA(非化療相關(guān))患者的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 資料檢索

電子檢索以下電子數(shù)據(jù)庫：PubMed，EMBASE，Cochrane Central Register of Controlled Trials，MEDLINE，CBM，CNKI。檢索時(shí)間為1982年1月—2020年2月。以Traditional Chinese medicine supporting Qi and enriching blood，Chinese herbology supporting Qi and enriching blood，Chinese medicine supporting Qi and enriching blood，Cancer related anemia，Malignant tumor anemia及益氣補(bǔ)血法、中藥益氣補(bǔ)血、腫瘤相關(guān)性貧血、惡性腫瘤性貧血等為檢索詞。根據(jù)初稿和綜述的索引目錄檢索，檢索文獻(xiàn)不受語言限制，但不包括以下研究類型：信件、摘要、會(huì)議概要。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：國內(nèi)外于1982年1月—2020年2月發(fā)表的益氣補(bǔ)血法治療CRA(非化療相關(guān))患者的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；研究結(jié)局包括以下任一指標(biāo)：血紅蛋白水平、臨床總有效率和不良反應(yīng)等。所有研究的納入均由2 名研究者獨(dú)立進(jìn)行，存在意見分歧時(shí)由3 名研究者討論決定納入。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的研究或者不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。

1.3 評(píng)價(jià)方法

采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)估對(duì)納入的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行治療評(píng)價(jià)，主要從隨機(jī)序列產(chǎn)生，隨機(jī)化隱藏，是否采用盲法，是否具有完整的隨訪，是否具有使用意向治療分析分配方案等幾個(gè)方面對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 數(shù)據(jù)提取

從納入的研究中主要提取以下數(shù)據(jù)：第一作者，發(fā)表年份，研究類型，研究樣本量，年齡，性別比，治療后血紅蛋白水平、臨床總有效率和不良反應(yīng)等。主要結(jié)局指標(biāo)為：治療后血紅蛋白水平、臨床總有效率和不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用Review Manager 5.0軟件進(jìn)行分析。采用平均差值(MD)、相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)納入研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平為α=0.10，同時(shí)采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，當(dāng)P≥0.1和I2≤50%時(shí)，認(rèn)為研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P<0.1和I2>50%時(shí)，認(rèn)為研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)

共檢索到文獻(xiàn)13 篇，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入13 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[6-18]、共納入1 198 例患者。其中11 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[6-11]均報(bào)道了益氣補(bǔ)血法對(duì)CRA(非化療相關(guān))患者的血紅蛋白水平的影響，共計(jì)1 008 例患者；10 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[7-9，12-18]均報(bào)道了益氣補(bǔ)血法對(duì)CRA(非化療相關(guān))患者的臨床總有效率，共計(jì)974 例患者；4 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[6，7，16，17]均報(bào)道了益氣補(bǔ)血法對(duì)CRA(非化療相關(guān))患者的不良反應(yīng)，共計(jì)328 例患者(見表1)。13 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[6-18]經(jīng)過Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，均具有較低的偏倚，具體的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)見圖1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

Adequate squenece Generation為隨機(jī)序列的產(chǎn)生；Allocation concealment為分配方案隱藏；Bllinding為盲法；Incomplete outcome data addressed為結(jié)果數(shù)據(jù)發(fā)表不完整；Free of selective reporting為無選擇性報(bào)告；Free of other bias為無其他偏倚

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 對(duì)血紅蛋白水平的影響

11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[6-11]均報(bào)道了益氣補(bǔ)血法對(duì)CRA(非化療相關(guān))患者血紅蛋白水平的影響，共計(jì)1 008 例患者。Meta結(jié)果顯示：益氣補(bǔ)血法治療組患者的血紅蛋白水平顯著高于對(duì)照組[MD=4.57，95%CI(1.38～7.76)，P=0.005](見圖2)；各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性較大(P<0.000 001，I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析?？紤]到治療周期和對(duì)照藥物的差異，進(jìn)行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療周期為30 d以內(nèi)組，益氣補(bǔ)血法治療組患者的血紅蛋白水平顯著高于對(duì)照組[MD=8.72，95%CI(4.62～12.83)，P<0.000 1](見圖3)；各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；治療周期為30 d至2個(gè)月組，益氣補(bǔ)血法治療組患者的血紅蛋白水平略低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.77，95%CI(-17.75～10.21)，P=0.60](見圖3)；各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=97%)，用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；治療周期大于2個(gè)月組，益氣補(bǔ)血法治療組患者的血紅蛋白水平顯著高于對(duì)照組[MD=2.92，95%CI(1.61～4.22)，P<0.000 1](見圖3)；各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示無異質(zhì)性(P=0.48，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。對(duì)照藥物為EPO組，益氣補(bǔ)血法治療組患者的血紅蛋白水平顯著高于對(duì)照組[MD=3.85，95%CI(2.18～5.52)，P<0.000 01](見圖4)，各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=86%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；對(duì)照藥物為鐵劑組，益氣補(bǔ)血法治療組患者的血紅蛋白水平略低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=6.68，95%CI(-14.49～27.85)，P=0.54](見圖4)，各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=99%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2.2.2 對(duì)臨床療效總有效率的影響

10 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[7-9，12-18]均報(bào)道了益氣補(bǔ)血法對(duì)CRA(非化療相關(guān))患者的臨床總有效率，共計(jì)974 例患者。Meta結(jié)果顯示：益氣補(bǔ)血法治療組患者的臨床總有效率顯著高于對(duì)照組[RR=1.31；95%CI(1.18～1.46)，P<0.000 1，I2=51%](見圖5)；各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示有實(shí)質(zhì)異質(zhì)性(P=0.03；I2=51%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2.2.3 對(duì)不良反應(yīng)的影響

4 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[6，7，16，17]均報(bào)道了益氣補(bǔ)血法對(duì)CRA(非化療相關(guān))患者的不良反應(yīng)，共計(jì)328 例患者。Meta結(jié)果顯示：益氣補(bǔ)血法治療組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.54；95%CI(0.29～0.99)；P=0.05](見圖6)，各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示無異質(zhì)性(P=0.14，I2=45%)，采用固定效應(yīng)模型分析。

3 討 論

我們通過收集益氣補(bǔ)血法治療CRA(非化療相關(guān))患者的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，用Review manager 5.0軟件進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：益氣補(bǔ)血法治療組的血紅蛋白水平顯著高于對(duì)照組；益氣補(bǔ)血法治療組的總有效率顯著高于對(duì)照組；益氣補(bǔ)血法治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)。本研究初步證實(shí)益氣補(bǔ)血法治療可有效提高CRA(非化療相關(guān))患者的血紅蛋白水平和臨床總有效率，但由于存在一定的異質(zhì)性，我們根據(jù)治療周期和對(duì)照藥物進(jìn)行了亞組分析，發(fā)現(xiàn)治療周期為1～2個(gè)月間和陽性藥物為鐵劑存在較高的異質(zhì)性。與此同時(shí)，我們還應(yīng)該考慮其他一些引起異質(zhì)性的因素(人種、國家地區(qū))，本文所納入的人群均為亞洲地區(qū)黃種人，易導(dǎo)致一定的發(fā)表偏倚。一些研究發(fā)現(xiàn)[19]，益氣補(bǔ)血法對(duì)CRA的臨床療效可能與其抗腫瘤作用和促血紅蛋白生成有關(guān)，例如：益氣補(bǔ)血法中的人參多糖可通過抑制腫瘤血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化等抑制腫瘤生長；益氣補(bǔ)血法中的黃芪多糖可激活T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞，還能促進(jìn)白細(xì)胞介素-1(IL-1)，IL-2，IL-6及干擾素和腫瘤壞死因子等分泌來增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，還能增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)從而增強(qiáng)其抗腫瘤作用[20]。黃芪多糖與化療藥物聯(lián)用可改善非小細(xì)胞肺癌患者的生存質(zhì)量和生存期[21]。含黨參、黃芪和當(dāng)歸等的中成藥和中藥湯劑在治療CRA(非化療相關(guān))方面應(yīng)用較多，當(dāng)歸、白芍、熟地黃、阿膠等藥材也具有促血紅細(xì)胞生成作用[22]。研究發(fā)現(xiàn)[23]，在兔身上注射黨參湯藥可有效促進(jìn)血紅細(xì)胞生成和提高血紅蛋白水平。研究發(fā)現(xiàn)[24]，白芷可刺激與造血相關(guān)的細(xì)胞和分子修復(fù)肝功能。由此可見，CRA患者應(yīng)用益氣補(bǔ)血法可有效增強(qiáng)其抗腫瘤作用和改善血虛證，具有較好的理論基礎(chǔ)，也與本Meta分析的結(jié)果一致。本Meta分析仍存在一定的局限性：本研究由于一些研究隨機(jī)分組方法、分配方案和盲法不清楚等，易導(dǎo)致發(fā)表偏倚；納入研究總的樣本量為1 198 例，樣本量較小，且所納入的人群均為亞洲地區(qū)黃種人，易導(dǎo)致一定的發(fā)表偏倚；臨床療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一致，易導(dǎo)致發(fā)表偏倚。

Mean Difference為平均差；Study or Subgroup為研究或分組；Mean為均數(shù)；SD為標(biāo)準(zhǔn)誤；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；IV，Random，95%CI為IV法隨機(jī)效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)

Mean Difference為平均差；Study or Subgroup為研究或分組；Mean為均數(shù)；SD為標(biāo)準(zhǔn)誤；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；IV，Random，95%CI為IV法隨機(jī)效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)

Mean Difference為平均差；Study or Subgroup為研究或分組；Mean為均數(shù)；SD為標(biāo)準(zhǔn)誤；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；IV，Random，95%CI為IV法隨機(jī)效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)

Mean Difference為平均差；Study or Subgroup為研究或分組；Mean為均數(shù)；SD為標(biāo)準(zhǔn)誤；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；IV，Random，95%CI為IV法隨機(jī)效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)

Risk Ratio為風(fēng)險(xiǎn)率；Study or subgroup為研究或分組；Events為例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；M-H，F(xiàn)ixed，95%CI為M-H法固定效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)位95%可信區(qū)間；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)

綜上所述，益氣補(bǔ)血法可有效治療腫瘤相關(guān)性貧血(非化療相關(guān))，可提高血紅蛋白水平和臨床總有效率，療效優(yōu)于EPO或鐵劑，且不良反應(yīng)少。由于納入樣本量較小，我們需要更多高質(zhì)量、全球性、多中心、大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)益氣補(bǔ)血法可有效治療腫瘤相關(guān)性貧血(非化療相關(guān))的有效性和安全性。