急性腦梗死患者rt-PA治療后并發(fā)腦出血的高危因素*

王蕾，蘇勇，王彬，李臻琰

(1.彭州市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，四川 彭州 611930；2.彭州市人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學科，四川 彭州 611930; 3.成都市第六人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610000；4.中南大學湘雅醫(yī)院 神經(jīng)外科，湖南 長沙 410008)

急性腦梗死指腦部供血突然中斷，導致腦組織急性壞死[1]。腦梗死急性發(fā)作的原因主要是由于動脈粥樣硬化形成血栓[2]。腦梗死患者臨床癥狀常表現(xiàn)為起病急、頭暈、耳鳴、昏迷。在我國心腦血管疾病中，急性腦梗死發(fā)病率、復發(fā)率及死亡率均居高位[3]。臨床治療急性腦梗死可采用溶栓治療、常規(guī)治療。常規(guī)治療是給予降顱內(nèi)壓、血壓、吸氧等治療；溶栓治療是對發(fā)病3～6 h的患者立即給予重組組織型纖溶酶原激活劑(Recombinant tissue type plasminogen activator，rt-PA)靜脈或動脈溶栓，其中靜脈溶栓較為常用[4]。但國內(nèi)目前rt-PA溶栓治療的整體使用率不高，這可能是由于rt-PA雖然具有強溶解血栓能力，但同時會導致治療后并發(fā)腦出血等情況[5]。腦出血是rt-PA治療后最危險的并發(fā)癥，可影響患者預后，出血量過大還可能增加患者梗死面積[6]。為減輕rt-PA治療后腦出血等并發(fā)癥的發(fā)生率，需對影響腦出血的因素進行詳細分析，制定預防并及時處理并發(fā)癥的有效措施，以減少并發(fā)癥、降低死亡風險。本研究對急性腦梗死患者發(fā)病后6 h內(nèi)給予rt-PA治療，觀察治療后腦出血發(fā)生風險，并探究與腦出血有關(guān)的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月—2019年2月在就診的急性腦梗死并接受rt-PA治療的患者56例。納入標準：(1)均為發(fā)病6 h內(nèi)，且入院時腦梗死癥狀持續(xù)超過30 min；(2)年齡18～75歲；(3)符合急性缺血性腦梗死診斷標準[7]；(4)CT檢查顯示無顱內(nèi)出血癥狀；(5)近3月內(nèi)未有腦梗死病史。排除標準：(1)治療前CT檢查顯示梗死病灶內(nèi)有高密度顱內(nèi)出血，且存在占位效應；(2)蛛網(wǎng)膜下腔出血；(3)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIH stroke scale，NIHSS)評分>20分；(4)近1月內(nèi)接受過大型手術(shù)；(5)心肝腎功能嚴重不全；(6)溶栓前48 h內(nèi)注射過肝素、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)>1.5 s、血小板計數(shù)<100×109/L、收縮壓>180 mmHg、空腹血糖<2.77 mmol/L或>6.50 mmol/L；(7)妊娠及哺乳期婦女；(8)對本研究使用的rt-PA過敏。56例患者年齡37～72歲、平均(58.83±6.37)歲，男27例、女29例，平均發(fā)病至接受rt-PA治療時間(4.23±0.15)h，其中28例<3 h、22例3～4.5 h、6例4.5～6 h。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者及家屬對本研究內(nèi)容充分知曉并自愿簽署知情同意書。

1.2 方法及分組

溶栓方法參照rt-PA治療專家共識，給予rt-PA(通用名瑞替普酶，北京愛德藥業(yè)，國藥準字S20030095，15.0 mU)的劑量為0.9 mg/kg，計算每位患者所需的總劑量并控制在90 mg以內(nèi)，將總前10%劑量通過靜脈內(nèi)推注給藥，后90%通過靜脈滴注給藥，滴注時間1 h，給藥完成24 h后根據(jù)患者具體情況給予抗血小板藥物[8]。溶栓后腦出血分型參照朱潤秀等[9]報道，分為非癥狀性出血與癥狀性出血。非癥狀性出血包括出血性腦梗死、腦實質(zhì)血腫；出血性腦梗死CT顯示在梗死邊緣點狀出血且無占位效應的為I型、梗死灶內(nèi)點狀出血且無占位效應的為II型，腦實質(zhì)血腫CT顯示血腫面積<1/3梗死面積且有輕微占位的為I型、血腫面積>1/3梗死面積且有明顯占位的為II型。溶栓后7 d內(nèi)NIHSS評分>4分、CT檢查高密度出血灶體積>30 %梗死面積且有明顯占位的為癥狀性腦出血。

1.3 觀察指標

(1)收集所有患者溶栓前、溶栓完成后早期即24 h、72 h、5 d、7 d的NIHSS評分結(jié)果進行比較。NIHSS評分標準：評分越低表示腦梗死嚴重程度越小，0～1分為正常、2～4分為輕度腦梗死、5～15分為中度腦梗死、16～20分為中重度腦梗死、>20分為重度腦梗死，以>4分為有明確神經(jīng)功能損傷[10]。(2)收集所有患者溶栓完成后遠期1月、3月、6月后(即溶栓后遠期)的NIHSS評分、巴氏量表指數(shù)(Barthel Index)評分結(jié)果(考慮到患者溶栓前幾乎無獨立生活能力，因此不對溶栓前患者Barthel指數(shù)進行評估)；Barthel指數(shù)評分越低表示獨立生活能力越差，>60分為獨立生活能力良好、41～60分為獨立生活能力中等、20～40分為獨立生活能力較差、<20分為獨立生活能力極差[11]。(3)根據(jù)腦出血分型判斷標準，分析溶栓后36 h內(nèi)腦出血發(fā)生情況。(4)根據(jù)腦出血發(fā)生情況分為并發(fā)癥狀性、非癥狀性腦出血與未并發(fā)腦出血組，分析患者臨床資料，包括入院時的起病至到院就診時間、起病至接受溶栓時間、吸煙史、是否有糖尿病、高血壓、心力衰竭、心房顫動病史，溶栓前及溶栓后24 h血糖、血壓，溶栓前CT顯示的梗死面積特征(梗死面積大、中、小由患者主治醫(yī)師評估)。(5)對并發(fā)癥狀性、非癥狀性腦出血進行多因素分析。

1.4 統(tǒng)計學分析

通過SPSS 23.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Snk-q檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。多因素分析采用Logistic回歸分析法。以P<0.05表示比較差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 溶栓前、溶栓后早期NIHSS評分

溶栓治療24 h時NIHSS 2～4分患者比例明顯高于溶栓前，溶栓72 h時2～4分患者比例明顯高于溶栓24 h時，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；溶栓5 d時2～4分患者比例與溶栓72 h時比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；溶栓7 d時0～1分患者比例明顯高于溶栓5 d時，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 溶栓前、溶栓后早期NIHSS評分比較

2.2 溶栓后遠期NIHSS評分與Barthel指數(shù)評分

在溶栓后1月時，有1例患者并發(fā)腦出血死亡，判斷為NIHSS評分>20分，不評估Barthel指數(shù)。溶栓后遠期不同時間點NIHSS各評分段、Barthel指數(shù)各評分段比例比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 溶栓后遠期NIHSS評分、Barthel指數(shù)評分比較

2.3 溶栓后腦出血

溶栓后36 h共有13例患者并發(fā)腦出血，6 h內(nèi)2例、6～12 h 4例、12～24 h 5例、24～36 h 2例。溶栓后腦出血發(fā)生情況：非癥狀性出血8例(14.29 %)、癥狀性出血5例(8.23 %)。未并發(fā)腦出血43例(76.79 %)。

2.4 并發(fā)癥狀性、非癥狀性腦出血與未并發(fā)腦出血患者臨床資料比較

非癥狀性出血及癥狀性出血患者平均年齡、溶栓后血糖、收縮壓高于未并發(fā)腦出血患者(P<0.05)；癥狀性出血患者平均年齡高于非癥狀性出血患者(P<0.05)，起病至就診時間高于非癥狀性出血患者及未并發(fā)腦出血患者(P<0.05)，起病至接受溶栓時間、溶栓前收縮壓、溶栓前后大梗死面積、溶栓后NIHSS評分高于未并發(fā)腦出血患者(P<0.05)。見表3。

表3 癥狀性、非癥狀性腦出血患者與未并發(fā)腦出血患者臨床資料比較

2.5 并發(fā)癥狀性、非癥狀性腦出血多因素分析

將癥狀性出血患者與非癥狀性出血患者在表4中與未合并腦出血患者比較有統(tǒng)計學意義的指標納入多因素分析。結(jié)果顯示平均年齡過大、溶栓后24 h收縮壓高是發(fā)生非癥狀性出血的危險因素(P<0.05)；平均年齡過大、起病至接受溶栓時間過長、溶栓前大梗死面積、溶栓后24 h收縮壓高、溶栓后24 h NIHSS評分>4分是發(fā)生癥狀性出血的危險因素，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 并發(fā)癥狀性、非癥狀性腦出血多因素分析

3 討論

急性腦梗死起病急，常于患者休息時發(fā)病，在發(fā)病后短期內(nèi)各臨床癥狀及實驗室指標即可達到高峰[12]。因此急性腦梗死一旦發(fā)生需要立即就診治療，切忌拖延。rt-PA是美國FDA唯一批準使用的急性腦梗死后溶栓治療藥物[13]。已有國內(nèi)研究證實，rt-PA溶栓治療可在短時間內(nèi)明顯改善急性腦梗死患者臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量[14]。rt-PA溶栓的主要機制是其中的絲氨酸蛋白酶可激活纖維蛋白溶酶原，使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶，纖溶酶能促進血液中的纖維蛋白溶解，從而使血栓溶解[15]。正常血管內(nèi)皮細胞是可產(chǎn)生絲氨酸蛋白酶的[16]，但在正常情況下內(nèi)源性的絲氨酸蛋白酶對纖維蛋白溶酶原的親和力不足，因此給予外源性rt-PA補充有助于提高絲氨酸蛋白酶對激活纖維蛋白溶酶原效應的活性，增強其纖溶強度。但rt-PA溶栓治療后可能引起顱內(nèi)出血，降低治療療效，甚至增加死亡風險[17]。因此臨床中會因考慮腦出血風險而貽誤患者急診就醫(yī)后的rt-PA最佳應用時間。腦出血雖然是rt-PA治療后最嚴重的并發(fā)癥，但在同樣條件下給予同等劑量的rt-PA注射后，由于患者體內(nèi)生化機制不同，并不是在所有急性腦梗死患者都會發(fā)生腦出血，因此探究rt-PA治療后發(fā)生腦出血的危險因素，有利于在溶栓前針對不同患者具體病情進行療效評估，從而降低臨床rt-PA治療后腦出血發(fā)生率[18]。

本研究中56例急性腦梗死患者在給予rt-PA溶栓后24 h NIHSS評分2～4分患者占比較溶栓前明顯升高，在溶栓后72 h持續(xù)明顯升高，溶栓后5 d升高不明顯，溶栓后7 d 0～1分患者占比明顯升高，這一結(jié)果提示rt-PA治療后，在溶栓后24 h、72 h即可發(fā)揮顯著降低腦梗死嚴重程度的作用，這一作用在溶栓7 d后最為明顯。進一步對患者溶栓后遠期NIHSS評分及Barthel指數(shù)進行評估，發(fā)現(xiàn)溶栓后1月、3月、6月后NIHSS評分0～1分患者占比呈持續(xù)升高狀態(tài)，Barthel指數(shù)41～60分占比也呈持續(xù)升高狀態(tài)，證實rt-PA治療可明顯改善急性腦梗死患者生存質(zhì)量。溶栓后1月時有1例并發(fā)腦出血患者因病情過重死亡，分析死亡原因發(fā)現(xiàn)主要是由于腦梗死面積過大、接受溶栓不及時造成的。56例患者中治療后腦出血發(fā)生率為23.21 %，其中8例為非癥狀性出血、5例為癥狀性出血。非癥狀性腦出血是血管阻塞后再通的自然狀態(tài)，反映血液再灌注，一般對預后不產(chǎn)生不良影響[19]。本研究中僅有5例癥狀性出血患者，這表示大部分患者在rt-PA治療后的預后可能較好。為對這13例患者并發(fā)腦出血的危險因素進行分析，本研究統(tǒng)計了每位患者臨床一般資料、實驗室指標等特征，結(jié)果顯示腦出血患者的平均年齡大于未并發(fā)腦出血的患者，其中并發(fā)癥狀性腦出血的患者平均年齡較大。癥狀性腦出血患者的起病至就診時間、起病至接受溶栓時間也較長。溶栓前癥狀性出血患者收縮壓較高，且均為大梗死面積；溶栓后兩種腦出血類型的患者血糖及收縮壓較未并發(fā)腦出血患者而言仍較高，且癥狀性腦出血中均為NIHSS評分>4分的患者，大數(shù)為中或小梗死面積。提示平均年齡過大、起病至就診時間過長、起病至接受溶栓時間過長、溶栓前梗死面積大、溶栓前后血壓偏高、溶栓后血糖偏高及溶栓后NIHSS評分>4分可能是急性腦梗死患者rt-PA治療后并發(fā)腦出血的危險因素。對并發(fā)不同類型腦出血的危險因素進行詳細區(qū)分并進行多因素分析后發(fā)現(xiàn)，平均年齡過大、溶栓后24 h收縮壓偏高是發(fā)生非癥狀性出血的獨立危險因素；平均年齡過大、起病至接受溶栓時間過長、溶栓前大梗死面積、溶栓后24 h收縮壓偏高、溶栓后24 h NIHSS評分>4分是發(fā)生癥狀性出血的獨立危險因素。分析其原因，可能是由于平均年齡大的患者本身血管彈性就較小，血管可能已處于硬化、變性情況，因此在溶栓治療后易發(fā)生腦出血。本研究中已排除>180 mmHg的患者，故溶栓前收縮壓在多因素分析后顯示于腦出血無明顯關(guān)系，溶栓后24 h收縮壓屬于獨立危險因素，表明在溶栓治療后早期控制患者血壓十分重要。rt-PA治療是有明確時間窗規(guī)定的，起病6 h后不建議接受溶栓，最好在3 h內(nèi)溶栓，越早接受溶栓的有效性越好。溶栓前梗死面積過大表示患者需要再灌注的組織更多，此類患者常伴有腦淤血、腦水腫，血管通透性較大，當給予溶栓后血管被快速再灌注，極易至腦出血。NIHSS評分越高表示腦梗死越嚴重[20]，溶栓治療后24 h內(nèi)NIHSS評分仍>4分的患者表示仍有明顯神經(jīng)功能缺損，腦出血發(fā)生風險隨之升高。

綜上所述，平均年齡過大、溶栓后24 h收縮壓偏高是急性腦梗死患者rt-PA溶栓治療后并發(fā)腦出血的獨立危險因素，另外，起病至接受溶栓時間過長、溶栓前大梗死面積及溶栓后24 h NIHSS評分>4時并發(fā)癥狀性腦出血的獨立危險因素。也有研究表示高血糖等于腦出血發(fā)生也密切相關(guān)，本研究中未得到血糖與腦出血發(fā)生的關(guān)系，可能是由于回顧性分析納入的患者樣本量不足，后續(xù)可通過增加腦出血患者樣本量，探究更多因素與腦出血發(fā)生的關(guān)系。此外，由于本研究納入了部分4.5～6 h內(nèi)接受rt-PA治療的患者，對實驗結(jié)果可能會產(chǎn)生一定誤差，因此后續(xù)還需通過約束接受溶栓時間，探討不同時間段對溶栓治療后腦出血風險的影響。