金粟蘭屬植物化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展

孫貴萍，馮樹慧，晏 晨

(1貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550000；2安順市人民醫(yī)院，貴州 安順 561000)

中藥具有悠久的用藥歷史，資源豐富，蘊(yùn)藏著豐富的化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性和生物活性多樣性信息，是創(chuàng)新藥物的重要來源，例如抗瘧低毒特效藥青蒿素即是從傳統(tǒng)藥用植物黃花蒿中分離得到。另外，我國對中藥發(fā)展也非常重視，2015年12月第一部傳統(tǒng)中醫(yī)藥的國家法律《中醫(yī)藥法(草案)》審議通過；2016年2月頒布的《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要(2016—2030年)》明確提出到2020年中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)成為國民經(jīng)濟(jì)重要支柱之一；將加強(qiáng)中醫(yī)藥科學(xué)研究作為重點(diǎn)任務(wù)之一。都表明中醫(yī)藥振興發(fā)展迎來大好時(shí)機(jī)?；诖?，本文對多穗金粟蘭屬植物近年來的研究情況進(jìn)行總結(jié)。

從歷代本草及民間防病經(jīng)驗(yàn)來看，金粟蘭屬植物具祛風(fēng)散寒、強(qiáng)骨舒筋、活血散瘀、去腫止痛等功效。金粟蘭科植物葉子多為四片對立，長于頂端，因此而得名“四塊瓦”“四大天王”“四葉對”等。常用以治療跌打損傷、瘀血腫痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癤瘡腫毒等疾病。該屬資源的種類豐富、蘊(yùn)藏量大，具有較高的開發(fā)利用的價(jià)值[1]。

1 化學(xué)成分

金粟蘭科植物在全球有5個(gè)屬，大概有70多種，主要分布于亞洲的溫帶和熱帶，國內(nèi)約有13個(gè)種和5個(gè)變種，主要產(chǎn)于華南及西南地區(qū)[2]，可供藥用的該屬植物共有8種，大多以全草入藥，具有祛風(fēng)散寒、舒筋強(qiáng)骨、活血散瘀、消腫止痛之功效，通常用于治療跌打損傷、瘀血腫痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病，被《中國藥典》或地方中藥材標(biāo)準(zhǔn)收載[3-7]。該屬植物在國內(nèi)的17種分別是金粟蘭C.spicatus(Thunb.)Makino，銀線草C.japonicusSicb，天目金粟蘭C.tianmushanensisK.F.Wu，魚子蘭C.elatiorLink，絲穗金粟蘭C.fortuneiA.Gray)Solms-Laub，多穗金粟蘭CmulistachysPei，臺灣金粟蘭C.oldhamiSolms Laub，安徽金粟蘭C.anhuiensisK.F.Wu，全緣金粟蘭C.holostegius(Hand.Mazz.)Pei et Shan，寬葉金粟蘭C.henryiHems，四川金粟蘭C.sesilfoliousK.F.Wu，及己C.serratus(Thunb.)Roem.et Schult，狹葉金粟蘭C.angutifoliusOliv，草珊瑚Sarcandraglabra(Thunb)Nakai(分布于長江以南)，毛脈金粟蘭C.holassegius(Hand.-Mauz.)Pei et Shan var.trichanenrus K.F.Wu，石棉金粟蘭C.holastegius(Hand，-Mazz.)Pei et Shan var.shimianensis K.F.Wu，臺灣及己C.serratus(Thunb.)Roem.et Schult.var.Taiwanensis K.F.Wu，華南金粟蘭C.sessilifoliusK.F.Wu var.aus-tro-sinensis K.F.Wu。

近年來對于金粟蘭屬植物研究較多的是銀線草、及已以及寬葉金粟蘭。其他品種也有研究。近年來很多科學(xué)家對該屬植物的化學(xué)成分進(jìn)行了研究總結(jié)。2008年曹聰梅等[8]對金粟蘭科金粟蘭屬植物進(jìn)行了綜述，已報(bào)道從該屬植物共分離得到68個(gè)化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)類型較多，所分離得到的化合物萜類居多，香豆素及香豆素苷類、酰胺、有機(jī)酸、甾體及甾體皂苷等，其中倍半萜烯類化合物51個(gè)。以及表1中近年來從該屬植物分離得到的化合物。從文獻(xiàn)報(bào)道來看，該植物中發(fā)現(xiàn)的化合物數(shù)量萜類較多，研究熱點(diǎn)是倍半萜二聚體類的大環(huán)化合物。圖1(第11頁)是一些具有代表性化合物的結(jié)構(gòu)。

表1 近年來金粟蘭屬的新化合物 Tab.1 Compounds in Chloranthus plants discovered in recent years

續(xù)表1

1.1 萜類

1.1.1 倍半萜類

從金粟蘭屬植物寬葉金粟蘭[36]中分離得到5個(gè)新的和7個(gè)已知的倍半萜，其中5個(gè)新化合物分別是 (5S，6R，8S，10R)-6- hydroxyeudesma-4(15)，7(11)-diene-12，8-olide (1)，6a-hydroxyeudesma-4(15)，7(11)，8(9)-triene-12，8- olide (2)，8，12-epoxy-1b- hydroxyeudesma-4(15)，7，11-trien- 6-one (3)，12-oxochloraniolide A (4)，and (4a)-8-hydroxy-12-norcardina-6，8，10-trien- 11-one (5)。安徽金粟蘭[12]全株植物中分離得到6個(gè)新倍半萜類化合物(1-6)，其中分離得到26種已知化合物(7-32)。Chlorantolide A (1)是第一個(gè)具有5，6-Seco-germacrane型結(jié)構(gòu)的化合物的倍半萜類，而phacadinane E (2)是一種罕見的4，5-塞科-鈣粘烷(4，5-seco-cadinane-type)型的化合物。安徽金粟蘭[39]中分離得到兩個(gè)新的新型倍半萜 9a-hydroxycurcolonol和3a-hydroxy-4-deoxy-5- dehydrocurcolonol。從金粟蘭屬植銀線草[16]中分離得到6個(gè)新化合物 chlorajaponols A-B，chlorajaponols C-D，chlorajaponol E和chlorajaponol F。從寬葉金粟蘭[21]中分離得到10個(gè)倍半萜和5個(gè)雙倍半萜，其中化合物2，8，9，10 首次從金粟蘭屬植物中分離得到。從金粟蘭屬植銀線草[14]中分離得到化合物sesquiterpenoid，chlorajapodiolide，9-seco- eudesma-9，4，8，12-dilactone，一種新的倍半萜類 chlorajapotriol ， 一種新的林丹型倍半萜二聚體 chlorajaponilide I。從銀線草[41]中分離得到2個(gè)新化合物1β，10β-dihydroxy-eremophil-7，8-dien-12，8-olide和化合物 8，12-epoxy-1β- hydroxyeudesm-3，7，11-trien- 9-one (2)。4-7是首次從該屬植物中分離得到4α-hydroxy- 5α(H)-8β-methoxy-eudesm-7(11)-en-12，8-olide (4)，neolitacumone B (5)，和兩個(gè)已知的 monoterpenes，(3R，4S，6R)- p-menth-1-en-3，6-diol (6)和(R)-p-menth-1-en-4，7-diol (7)，以及分離出兩種新的[31]倍體類化合物chlojaponols A -B。從金粟蘭屬植物草珊瑚[34]中分離得到5種新的倍半萜類化合物，包括2種林丹類化合物(1-2種)和3種芳香烴類化合物(3-5種)。shizukaol B[20]，Sarglaperoxides A (1) 和SChloranerectuslactone V[44]、arglaperoxides B[35]、及己中分離得到3個(gè)新的倍半萜(5-7)[46]、chlorajapolides F-I[50]。

從金粟蘭屬植物魚子蘭[51]中分離得到3個(gè)新化合物，分別是 (1R，4R，5R，8S，10R)- 1-hydroxy-4-methoxy -eudesm -7(11)-en-12，8-olide (1)，1aH，5b-H，6aH，7aH-4b，10b，15- trihydroxyaromadendrane和化合物(1S，4S，5S，6R，7R，10S) -1， 4-dihydroxymaaliane。從金粟蘭屬植物多穗金粟蘭[48]中分離得到4個(gè)乙烯基倍半萜類化合物，Et-(3R)-3-羥基丙烯內(nèi)酯Ⅲ和多甾酮A-C。從絲穗金粟蘭[52]中分離得到具有18元三酯環(huán)的新型林丹倍半萜，即chlorafortulide。此外，還有從金粟蘭[55]中分離得到5個(gè)新的倍半萜chlospicates A-E。

圖1 代表性化合物的結(jié)構(gòu)及名稱Fig.1 Structures and names of representative compounds

1.1.2 二萜類

從金粟蘭屬植物臺灣金粟蘭[24]中分離得到12種新的二萜類化合物，即chlorabietins A-L。從金粟蘭屬植物及己中分離得到5個(gè)新的拉波丹二萜，即serralabdane A-E，以及兩個(gè)N-二萜(3，4)[38]。以及從銀線草[57]中分離得到5種新的林丹二萜類，chlorajaponilides A-E，從多穗金粟蘭[48]分離得到的萜類化合物8，9-seco-lindenane以及4個(gè)愈創(chuàng)木脂二萜類化合物 。四川金粟蘭[37]中分離得到14個(gè)新的二萜類sessilifols A N (1-14)， 3個(gè)相關(guān)的新正二萜(15-17)以及從華南金粟蘭[40]中分離得到三萜類化合物(3)和一個(gè)新的環(huán)烷型二萜類化合物(4)。從金粟蘭屬植物安徽金粟蘭[12]中分離得到一個(gè)新的環(huán)烷型二萜類化合物 。寬葉金粟蘭[41]中分離得到兩個(gè)新的烯-皮馬烷(1和2)，8個(gè)新的恩比烷(3-10)二萜ent-pimarane (1-2)，8個(gè)新的萜類化合物即ent-abietane (3-10)。

1.1.3 半萜內(nèi)酯類

金粟蘭屬植物銀線草[14]中分離得到Rosmarylchloranthalactone E(月桂酰氯萘內(nèi)酯E)以及chlojaponilactone A[49]，該化合物是首次從該種植物中分離到的一種eudesmane型倍半萜內(nèi)酯，以及從該植物中[56]分離得到的8個(gè)新的內(nèi)酯類化合物ChlorajacpolesA-E，ChloaJAPosidde，Chloajaponol，Chloaeudoolide。從金粟蘭屬植物魚子蘭[47]的乙醇提取物中分離出6種乙烯利型倍半萜內(nèi)酯chlorantholides(A-F)。

1.1.4 倍半萜二聚體類

從金粟蘭屬植物全緣金粟蘭[9]中分離得到一個(gè)新的二聚倍半萜 Chlorahololide A和Chlorahololide B， Serratustones A和 B具有新的碳骨架，代表了兩種不同類型的倍半萜類化合物的二聚模式。從金粟蘭屬植物銀線草[10]中分離得到5種新的二聚體倍半萜，shizukaols E-I。從金粟蘭屬植物銀線草[22]中分離得到一種新的林丹型倍半萜二聚體，chlorajaponilide I (3)。從金粟蘭屬植物銀線草[25]中分離得到8個(gè)新的林丹倍半萜二聚體Chlojapolides A-H和11個(gè)已知的類似物以及3種新的林丹型倍半萜二聚體[29]，分別是chlorajaponilides F-H (1-3)。此外，還從銀線草[31]中分離得到4個(gè)新的林丹型倍半萜內(nèi)酯，Chlojaponilactone F-I。從金粟蘭屬植物及己[32]中分離得到一種新的倍半萜二聚體Shizukaol D。 從金粟蘭屬植物四川金粟蘭[40]中分離得到兩個(gè)新的二聚體型倍半萜類化合物chlorasessilifols A and B。臺灣及己[46]中分離得到兩個(gè)倍半萜二聚體(1-2)。從金粟蘭屬植物絲穗金粟蘭[58]中分離得到5種新的林丹烷倍半萜二聚體 (1-5)。從金粟蘭屬植物金粟蘭[59]中分離得到兩種新的林丹倍半萜二聚體辛辣素A和B(1和2)，即是spicachlorantins A- B。

1.1.5 四萜二聚體

從金粟蘭屬植物銀線草[11]中分離得到1種四萜二聚體，絕對二聚體氯酚內(nèi)酯A(Chlorahololide A)及shizukaols C和F[23]，臺灣及己[13]中分離得到一種新的半萜二聚體Chloraserrone A。從金粟蘭屬植物絲穗金粟蘭[15]中分離得到3種不同的四萜二聚體fortunoids A- C (1-3) 。

1.1.6 其他萜類

從金粟蘭屬植物銀線草[22]中分離得到的chlorajapodiolide被鑒定為結(jié)構(gòu)獨(dú)特的8，9-seco-eudesma-9，4，12，8-二萜倍半萜酮類，是第一個(gè)天然產(chǎn)生的8，9-二萜酮倍半萜類。chlorajapodiolide被認(rèn)為是一種新的具有稀有氫過氧基的林丹-倍半萜二聚體C-5。從銀線草[30]中分離得到具有6/5/5/5/5/3六環(huán)骨架的兩個(gè)新的C25萜類化合物，包括一個(gè)γ內(nèi)酯環(huán)和兩個(gè)四氫呋喃環(huán)，hitorins A(1)和B(2)。

1.2 酚類化合物

從金粟蘭屬植物安徽金粟蘭[12]的全株植物中分離到9個(gè)酚類化合物。其中1-3是新化合物，7和13是兩種新的天然產(chǎn)物。此外，銀線草[19]中分離得到水蘇酚F以及臺灣金粟蘭[30]中分離得到間苯三酚-二萜化合物 Chlorabietols A-C。

1.3 醇苷類化合物

從金粟蘭屬植物金粟蘭[27]中分離出一種新的苯乙烷二糖苷和一種新的苯丙基二糖苷，1-烯丙基-3-甲氧基-4-[芹菜酰(1，2)-葡萄糖吡喃酰氧苯]。

1.4 其他化合物

從金粟蘭屬植物全緣金粟蘭[9]Chlorahololides B (2)魚子蘭[42]中分離得到4個(gè)化合物(chloranthones A-D)，以及該屬植物銀線草[43]中分離得到具有1，3-二氧六環(huán)鍵的新型林丹倍半萜二聚體Chlojapolactone A。從多穗金粟蘭分離鑒定了7個(gè)化合物，分別為：12(S)，15-二羥基Labda-8(17)，13E-dien-19-oc酸(1)，henrilabdane B(2)，(3)1β，8β-二羥基-eudesman 3，7(11)-dien-8α，12-Olide(4)，多莖內(nèi)酯E(5)，棕櫚酸(6)，胡蘿卜甾醇(7)， (1R，4S，5R，8S，10S)-zedoalactone A 和莪術(shù)內(nèi)酯A和多莖內(nèi)酯D-F (multistalactones D-F，還有從金粟蘭屬植物全緣金粟蘭[18]中分離得到8個(gè)林丹二聚體，膽堿內(nèi)酯A-H。

2 藥理活性

金粟蘭屬植物具有祛風(fēng)散寒、強(qiáng)骨舒筋、活血散瘀、去腫止痛等功效。常用于治療跌打損傷、瘀血腫痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癤瘡腫毒等疾病。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，從金粟蘭屬植物中分離得到的化合物萜類種類繁多，藥理活性廣泛，可作為酶的調(diào)節(jié)劑，有抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗HIV-1、增強(qiáng)免疫以及神經(jīng)保護(hù)等方面的作用。

2.1 神經(jīng)保護(hù)作用

徐建等[12]發(fā)現(xiàn)萜類化合物shizukanolide H具有較強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)的作用，其機(jī)理主要是通過抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)活性降低PC12細(xì)胞凋亡，同時(shí)激活A(yù)kt蛋白激酶信號通路，從而對神經(jīng)起到保護(hù)作用。

2.2 抗瘧活性

周斌等[15]從金粟蘭屬植物絲穗金粟蘭中分離得到3個(gè)倍半萜二聚體， 其中，化合物fortunoid A和化合物fortunoid B被檢測到具有中等的抗瘧活性，其化合物A 的抗瘧活性IC50數(shù)值是10.2 μM±0.37 μM、化合物B的IC50數(shù)值是0.5 μM±0.01 μM(1 μM=1 μmol/L)。

2.3 酶調(diào)節(jié)劑

酶調(diào)節(jié)劑治療疾病的關(guān)鍵在于調(diào)節(jié)與疾病有關(guān)酶的活性、干預(yù)酶參與的生化反應(yīng)過程，從而發(fā)揮臨床治療作用。

胡榮寬等[19]發(fā)現(xiàn)從金粟蘭屬植物銀線草中分離的倍半萜二聚體類化合物shizukaol F可以激活A(yù)MPK，并在體外和體內(nèi)調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，通過刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 (GLUT-4)膜易位，增加分化C2C12肌管的葡萄糖攝取。此外，王奎武等[27]發(fā)現(xiàn)該植物中分離得到的2個(gè)化合物可在一定程度上抑制酪氨酸酶活性，化合物spicaoside 的IC50值為15.4×103μM以及化合物1-烯丙基-3-甲氧基-4-(1-2)-吡喃葡萄糖基氧基苯的IC50值為29.1×103μM。

2.4 抗腫瘤活性

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，金粟蘭屬植物的多個(gè)品種中分離得到的化合物有被檢測到具有抗腫瘤活性，例如從金粟蘭屬植物銀線草[16]、寬葉金粟蘭[21]、臺灣及己[32]等植物中分離得到具有抗腫瘤活性的化合物。

卓志國等[16]發(fā)現(xiàn)化合物Shizukaol C對腫瘤細(xì)胞株MGC 803、HepG 2和HL-60的增殖有明顯抑制作用，IC50分別為4.60 μM±1.05 μM、3.17 μM±0.66 μM、1.57 μM±0.27 μM。寬葉金粟蘭[21]中發(fā)現(xiàn)具有倍半萜，其中化合物curcolonol、shizukaol B和shizukaol C有較強(qiáng)抗乳腺癌轉(zhuǎn)移活性。朱恒瑞等[32]研究該屬植物中分離得到的化合物Shizukaol D的生物活性，發(fā)現(xiàn)該結(jié)構(gòu)能減弱Wnt信號通路，降低內(nèi)源性Wnt基因的表達(dá)，降低β-連環(huán)蛋白的表達(dá)，從而抑制肝癌細(xì)胞的生長。

2.5 抗炎活性

據(jù)文獻(xiàn)研究表明，金粟蘭屬植物多個(gè)品種中分離到具有抗炎活性的成分，例如從臺灣及己[13]、銀線草[16，25，28，43，54]、絲穗金粟蘭[52]、臺灣金粟蘭[24]、多穗金粟蘭[45]、寬葉金粟蘭[20，26]、毛脈金粟蘭[18]、華南金粟蘭[37，40]、草珊瑚[34-35]等植物中都有分離得到具有抗炎活性的化合物。該屬植物中分離得到的具有抗炎活性的化合物居多，其抗炎機(jī)理多數(shù)是經(jīng)過誘導(dǎo)NO生成而產(chǎn)生抗炎活性[34-35]，如臺灣及己[13]中分離的化合物Chloraserrtone A就是通過誘導(dǎo)NO生成而產(chǎn)生抗炎作用。

2.6 抗菌活性

從金粟蘭屬植物多個(gè)品種中發(fā)現(xiàn)具有抗菌作用的成分，據(jù)文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)從狹葉金粟蘭[39]、銀線草[23.31]、寬葉金粟蘭[41]、草珊瑚[35]等植物中分離得到具有抗菌活性的化合物?？堤燧x等[23]從銀線草中分離得到的Shizukaol C和Shizukaol F在體外對多種植物病原真菌(腐霉、疫霉、肉毒桿菌、啤酒炭疽、雞鏈格孢早疫霉和黑麥草)有抑制生長的作用(最低抑菌濃度為4～16 μg/mL)。李曉華等[31]發(fā)現(xiàn)化合物Chlojaponilactone H有抗菌活性，對菌核病菌的抑制率為82.61%。此外，謝春峰等[41]發(fā)現(xiàn)從該屬植物中分離的多個(gè)化合物能抑制白色念珠菌從酵母向菌絲的轉(zhuǎn)化。

2.7 HIV-1的抑制作用

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，從金粟蘭屬植物銀線草[29]中分離得到的化合物被檢測到能抑制HIV-1復(fù)制，化合物1、2、5和9的EC50值為3.08～17.16 μM。這4種化合物對兩株耐NNRTI的HIV菌株的抑制作用與對野生型HIV-1的抑制作用相同。此外，方平雷等[57]發(fā)現(xiàn)從銀線草中分離得到的5個(gè)新萜類化合物和11個(gè)已知化合物中，化合物Shizukaol B抗HIV活性最好，Shizukaol B對HIVwt、HIVRT-K103N和HIVRT-K103N的EC50值分別為0.22 μM、0.47 μM和0.50 μM。

3 結(jié)論

金粟蘭屬植物分布廣，種類多，植物資源豐富，目前僅研究了其中一部分，并且還有不斷的新物種發(fā)現(xiàn)。從化學(xué)成分上來看，萜類是其最主要的化學(xué)成分，多為環(huán)狀，結(jié)構(gòu)變異很大，部分化合物在原有基礎(chǔ)上打開了一部分環(huán)狀結(jié)構(gòu)或在原有的基礎(chǔ)上形成新環(huán)以形成新化合物，且目前研究熱點(diǎn)是倍半萜二聚體類的大環(huán)結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，藥理活性廣泛，值得進(jìn)一步研究。另外，其他異戊烯基衍生物如倍半萜、二萜、三萜等作為新生物活性單體也不斷在該屬植物中被發(fā)現(xiàn)，也是研究金粟蘭屬植物時(shí)的另一側(cè)重點(diǎn)。此外，金粟蘭屬作為一個(gè)有多種生物活性的植物群體，其化學(xué)成分和生物活性有待于進(jìn)一步研究，一方面可以指導(dǎo)金粟蘭屬資源的合理利用，另外一方面也有助于發(fā)現(xiàn)更多可治療各類疾病的先導(dǎo)化合物。