“益生菌1號”治療腸易激綜合征的臨床療效研究

劉 宣，劉露路，王 玨，鄭 艷，曾 懿，古 賽

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016)

腸易激綜合征(IBS)是十分常見的慢性功能性胃腸病，主要表現(xiàn)為反復(fù)腹痛伴大便習(xí)慣、性狀改變，根據(jù)糞便性狀其分為腹瀉型IBS(IBS-D)、便秘型IBS(IBS-C)、混合型IBS(IBS-M)和不定型IBS(IBS-U)，其全球發(fā)病率高達(dá)10%～20%，且以IBS-D亞型為主，造成較大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。IBS發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，已有證據(jù)表明，胃腸道微生物失調(diào)和IBS有關(guān)[1-6]，補(bǔ)充益生菌可能對IBS患者產(chǎn)生一定療效。人體腸道微生態(tài)十分復(fù)雜，有益菌種類繁多，針對IBS給予單一或混合益生菌治療的研究近年來也十分活躍，本研究旨在觀察由嬰兒雙歧桿菌B145、嗜酸乳桿菌LA85、干酪乳桿菌LC89及乳酸片球菌4種益生菌組合而成的一種新型復(fù)合益生菌制劑(“益生菌1號”)治療IBS患者中2個亞型即IBS-D、IBS-C的臨床療效，為治療IBS提供更多的選擇。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 選取2020年7-12月本院收治的300例IBS患者。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡18～65歲；(2)男女不限；(3)根據(jù)羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為IBS-D、IBS-C；(4)1年內(nèi)行腸鏡檢查未見異常；(5)大便隱血陰性；(6)自愿接受并遵守本研究方案，按時接受復(fù)查及隨訪；(7)簽署知情同意書。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)妊娠及哺乳婦女，或者研究期間有生育計(jì)劃的女性患者；(2)伴有精神性疾病患者；(3)研究前1個月服用過抗生素者(服用抗生素者停用抗生素1個月后可入組)；(4)近2周服用過益生菌、做過腸道清潔或腸鏡的患者(服用益生菌者停藥2周后及做腸道清潔或腸鏡者2周后可入組)；(5)對本研究所用藥物過敏患者；(6)有消化系統(tǒng)腫瘤及胃腸道手術(shù)史、腸梗阻、消化道出血患者；(7)嚴(yán)重心肺疾病、糖尿病患者，或其他慢性疾病需要長期服藥的患者；(8)不愿意加入本試驗(yàn)，拒絕簽署知情同意書或綜合判斷依從性較差的患者。

1.1.4剔除標(biāo)準(zhǔn)和終止標(biāo)準(zhǔn)(不納入研究結(jié)果分析) (1)出現(xiàn)難以忍受的不良反應(yīng)，患者要求停藥，但納入不良反應(yīng)的結(jié)果分析；(2)患者或家屬要求退出本研究；(3)患者用藥期間不能按本研究要求服藥，漏服藥或自行服用可能影響本研究結(jié)果的藥物(如抗生素、止瀉藥、瀉藥、其他益生菌制劑或抗精神病類藥物等)；(4)未能按本研究流程完成隨訪的患者或失訪者。

1.2方法

1.2.1藥物 (1)“益生菌1號”由嬰兒雙歧桿菌B145、嗜酸乳桿菌LA85、干酪乳桿菌LC89及乳酸片球菌4種益生菌組成，每毫升含益生菌CFU大于100×108個。(2)安慰劑中則不含上述益生菌。2種藥物為飲品，均由北京百思樂乳業(yè)有限公司統(tǒng)一生產(chǎn)，外觀包裝一致，均為淡橙色液體，呈微酸甜、微醇香口味，低溫(15 ℃以下)儲存。

1.2.2研究方法 (1)信息采集：包括患者姓名、性別、年齡、身高、體重、聯(lián)系方式等，以及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)中涉及的信息。(2)隨機(jī)分組：采用隨機(jī)數(shù)字表法，按照服藥藥物不同將患者分為試驗(yàn)組(服用“益生菌1號”)和對照組(服用安慰劑)，并根據(jù)IBS類型不同將試驗(yàn)組和對照組分為IBS-D試驗(yàn)亞組、IBS-C試驗(yàn)亞組、IBS-D對照亞組、IBS-C對照亞組。(3)雙盲：研究過程中研究者及患者均不知情所服用的藥物為試驗(yàn)用藥還是安慰劑，直至整個臨床試驗(yàn)完成，從而保證雙盲。(4)實(shí)施：口服“益生菌1號”或安慰劑，每天2次，每次25 mL，連續(xù)2周。

1.2.3觀察指標(biāo) 于服藥0、1、2周，停藥1周評估各組患者IBS病情嚴(yán)重程度調(diào)查表(IBS-SSS)評分、布里斯托大便分類法(Bristol)分型評分；于服藥0、2周評估各組患者IBS生活質(zhì)量量表(IBS-QOL)評分，并記錄服藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。(1)IBS-SSS： 即腹痛程度及頻率、腹脹程度、大便滿意度及腸道癥狀對生活的困擾5個問題,患者在100分的視覺模擬尺度上回答每個問題，總分0～500分[7]。IBS-SSS應(yīng)答率是以服藥2周后IBS-SSS總分下降50分作為應(yīng)答，有應(yīng)答的患者占該研究組所有患者的比例即為總體應(yīng)答率。(2)大便Bristol分型評分：總分1～7分[8]。(3)IBS-QOL：包含34個條目和8個維度[9]，得分越高表明生活質(zhì)量越差。(4)用藥期間不良反應(yīng)：便秘、腹瀉加重發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 將300例符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的IBS患者(其中IBS-C 76例，IBS-D 224例)隨機(jī)分為試驗(yàn)組154例(IBS-C試驗(yàn)亞組 40例，IBS-D試驗(yàn)亞組114例)與對照組146例(IBS-C對照亞組 36例，IBS-D對照亞組110例)。各組患者在性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)，IBS-SSS、IBS-QOL評分方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。共計(jì)264例患者完成本研究，其中試驗(yàn)組134例(IBS-C試驗(yàn)亞組 37例，IBS-D試驗(yàn)亞組 97例)，對照組130例(IBS-C對照亞組 35例，IBS-D對照亞組 95例)。

2.2IBS癥狀評估 服藥前，試驗(yàn)、對照組患者間IBS-SSS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。服藥1、2周后，試驗(yàn)、對照組患者IBS-SSS評分較服藥前均有顯著下降，且試驗(yàn)組下降程度較對照組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而試驗(yàn)、對照組患者服藥2周與服藥1周的IBS-SSS評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。試驗(yàn)組患者IBS-SSS應(yīng)答率[43.51%(67/154)]顯著高于對照組[26.71%(39/146)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

亞組分析結(jié)果顯示，服藥1、2周后，IBS-D試驗(yàn)、對照亞組患者IBS-SSS評分較服藥前均有顯著下降，且試驗(yàn)亞組下降程度較對照組明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而試驗(yàn)、對照亞組患者服藥2周與服藥1周的IBS-SSS評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。IBS-C試驗(yàn)亞組患者IBS-SSS評分僅在服藥2周后較服藥前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而IBS-C對照亞組服藥前后無明顯改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 患者基線資料情況

表2 服藥前后各組患者IBS-SSS評分比較分)

停藥1周后，對照組患者IBS-SSS評分較服藥2周時顯著回升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而試驗(yàn)組較服藥2周時無明顯改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 試驗(yàn)、對照組患者停藥1周與服藥2周時IBS-SSS評分比較分)

2.3大便Bristol分型評分 服藥前，IBS-D試驗(yàn)、對照亞組患者大便Bristol分型評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。服藥1、2周后，試驗(yàn)、對照亞組患者大便Bristol分型評分均較服藥前顯著降低，且試驗(yàn)亞組降低程度較對照亞組明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而試驗(yàn)、對照亞組患者服藥2周與服藥1周的大便Bristol分型評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。IBS-C試驗(yàn)、對照亞組患者治療前后大便Bristol分型評分無明顯變化，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 服藥前后各亞組患者大便Bristol分型評分比較分)

續(xù)表4 服藥前后各亞組患者大便Bristol分型評分比較分)

與服藥2周時比較，IBS-D對照亞組患者停藥1周后大便Bristol分型評分顯著回升，IBS-C對照亞組患者此評分顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而IBS-D、IBS-C試驗(yàn)亞組較服藥2周時前無明顯改變，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

2.4IBS-QOL評分 服藥前，試驗(yàn)組與對照組、IBS-D試驗(yàn)亞組與IBS-D對照亞組、IBS-C試驗(yàn)亞組與IBS-C對照亞組患者IBS-QOL評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。服藥2周后，試驗(yàn)、對照組及IBS-D試驗(yàn)、對照亞組患者IBS-QOL評分均較服藥前顯著下降，且試驗(yàn)組及IBS-D試驗(yàn)亞組下降程度較對照組及IBS-D對照亞組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。IBS-C試驗(yàn)、對照亞組患者服藥前后的IBS-QOL評分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，未見其改變的組間差異。見表6。

表5 各亞組患者停藥1周與服藥2周時大便Bristol分型評分比較分)

表6 服藥前后各組患者IBS-QOL評分比較分)

2.5不良反應(yīng) 本研究共發(fā)生5例不良反應(yīng)，均發(fā)生在試驗(yàn)組中，見表7。其中IBS-D試驗(yàn)亞組患者中發(fā)生1例腹瀉加重而中途退出研究，1例便秘加重；IBS-C試驗(yàn)亞組患者中發(fā)生3例便秘加重，其中1例中途退出研究。所有的不良反應(yīng)在研究結(jié)束時均得到了解決。

表7 試驗(yàn)、對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

3 討 論

IBS病因及機(jī)制尚不十分清楚，大多認(rèn)為是多因素相互作用的結(jié)果，而腸道微生態(tài)失衡可能是其機(jī)制之一。腸道菌群失衡主要體現(xiàn)在細(xì)菌種類、數(shù)量及分布異常上。有研究表明，IBS患者腸道菌群多樣性減少，尤其是乳桿菌種群和雙歧桿菌種群的減少[10]，腸道微生態(tài)失衡可能通過增加腸道通透性、改變腸道動力、增加腸道敏感性和造成免疫系統(tǒng)活性失調(diào)而成為IBS的潛在觸發(fā)因素[11]。近年來的研究還進(jìn)一步證實(shí)微生物區(qū)系紊亂可能與IBS伴隨的認(rèn)知變化、焦慮和抑郁狀態(tài)相關(guān)[12]。因此，補(bǔ)充益生菌制劑，維持腸道微生態(tài)平衡可能使IBS患者獲益。

本研究為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)。部分關(guān)于IBS流行病學(xué)調(diào)查表明，IBS患者大多數(shù)為IBS-D和IBS-C[13-15]，故本研究未納入IBS-U和IBS-M病例。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IBS-D試驗(yàn)亞組IBS-SSS評分、大便Bristol分型評分在服藥1、2周后顯著下降，IBS-QOL評分在服藥2周后顯著下降。IBS-C試驗(yàn)亞組IBS-SSS評分及IBS-QOL評分在服藥2周后顯著下降，而大便Bristol分型評分無明顯改變，表明服用“益生菌1號”均能改善IBS-D和IBS-C患者臨床癥狀，尤其對于IBS-D患者，還能改善其大便性狀，提高生活質(zhì)量。針對IBS-D患者，“益生菌1號”在服藥1周時即起效，而對于IBS-C患者，起效稍慢，需服藥2周方能見效。本研究中還觀察到，停藥1周內(nèi)，試驗(yàn)組大多數(shù)患者癥狀無反復(fù)，表明“益生菌1號”在停藥1周內(nèi)能繼續(xù)維持良好效應(yīng)，其作用可能通過改變IBS患者腸道微生態(tài)，從而持續(xù)改善患者臨床癥狀。

本研究觀察到，“益生菌1號”針對IBS-C患者改善大便性狀，提升生活質(zhì)量方面尚不甚滿意，可能與本次研究納入IBS-C樣本量相對較少，研究干預(yù)時間尚短，且是否在治療IBS-C患者中存在延遲效應(yīng)等有關(guān)。有研究表明，益生菌治療IBS干預(yù)8周或更長時間，療效較為顯著[16]。一項(xiàng)關(guān)于益生菌治療IBS-C的meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)干預(yù)期為2～16周，大多為4周以上，且提到干預(yù)2、4周間存在顯著差異[17]。本研究中，IBS-C亞組服藥2周后IBS-SSS評分才有顯著降低，但短期內(nèi)對大便性狀和生活質(zhì)量提升尚無明顯效果，表明本研究中IBS-C亞組可能需要設(shè)置更長的干預(yù)期。

IBS患者常伴有或輕或重的焦慮和(或)抑郁情緒，往往這種情緒可能通過腦腸軸再次加重IBS患者癥狀[18]。IBS-QOL涉及焦慮不安、行為障礙、軀體意念、健康擔(dān)憂、飲食限制、社會功能、性行為及人際關(guān)系8個維度，其評分下降可反映IBS患者焦慮、抑郁情緒也得到改善。IBS-D試驗(yàn)亞組患者IBS-QOL評分下降程度較IBS-D對照亞組有顯著差異，說明“益生菌1號”在緩解患者IBS臨床癥狀的同時，也顯著改善了生活質(zhì)量，減輕了焦慮和抑郁等負(fù)面情緒。

綜上所述，服用“益生菌1號”2周可顯著改善IBS-D、IBS-C患者臨床癥狀，改善IBS-D患者的大便性狀及生活質(zhì)量，且服藥1周開始起效，停藥1周效果仍持續(xù)存在。IBS-C患者益生菌起效時間相對需要更長，考慮在IBS-C亞組中可能存在效應(yīng)延遲情況?！耙嫔?號”對IBS-D患者起效更快、效果更好。服藥2周時，各組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，說明“益生菌1號”是一種安全、有效的新型復(fù)合益生菌制劑，在IBS的治療中值得推廣,尤其在IBS-D患者中療效顯著。