原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療研究進(jìn)展

江 杰， 胡宗強(qiáng)， 陳 剛， 徐源通， 褚 光

昆明醫(yī)科大學(xué)附屬甘美醫(yī)院暨昆明市第一人民醫(yī)院 肝膽外科， 昆明 650000

原發(fā)性肝癌是目前全球第六大最常見的惡性腫瘤，近年發(fā)病率仍在上升，其死亡率為全球惡性腫瘤死亡率第四，我國每年肝癌發(fā)病率和死亡率占全球半數(shù)以上[1-2]?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[3]和歐洲肝病學(xué)會、美國肝病學(xué)會指南[4-5]指出，肝癌的治療手段包括手術(shù)切除、肝移植、介入治療、局部消融治療、放療、全身治療等。其中，肝切除術(shù)、肝移植是原發(fā)性肝癌患者延長生存期甚至獲愈的最優(yōu)選擇方案。但其惡性程度高，早期無明顯臨床癥狀及體征，病情進(jìn)展快，大部分患者發(fā)現(xiàn)時已是中晚期，可行手術(shù)治療的病例僅為20%～30%[3]。限制手術(shù)的主要因素包括肝內(nèi)多發(fā)病灶或病灶巨大、肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移、癌栓侵及大血管、余肝體積不足、肝功能不全等[6]。

控制腫瘤發(fā)展及不可切除性因素、增加手術(shù)機(jī)會是延長肝癌患者生存時間的關(guān)鍵，也是現(xiàn)階段肝癌治療臨床研究的熱點(diǎn)。但目前仍有很多醫(yī)生對轉(zhuǎn)化治療及術(shù)前新輔助治療定義混淆。其中，轉(zhuǎn)化治療是指不可手術(shù)但具有潛在手術(shù)性的患者經(jīng)介入治療、全身治療、保肝治療等治療手段，控制腫瘤進(jìn)展甚至降低臨床分期，改善肝功能，從而可行手術(shù)[7]；也指不符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)患者經(jīng)治療獲得移植機(jī)會[8]。而術(shù)前新輔助治療是指有手術(shù)指征的惡性腫瘤患者，治療后減小腫瘤，增加R0切除率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率，提高患者的生存期。

目前，轉(zhuǎn)化治療是中晚期肝癌治療的研究熱點(diǎn)，治療前評估、治療方案選擇及手術(shù)時機(jī)評估均為治療的關(guān)鍵。本文主要針對腫瘤負(fù)荷或存在血管侵犯、轉(zhuǎn)移病灶、余肝體積不足的原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療進(jìn)展作一綜述。

1 轉(zhuǎn)化治療相關(guān)評估

肝癌病情發(fā)展較復(fù)雜，常用超聲、對比增強(qiáng)CT 及MRI 等影像技術(shù)，結(jié)合AFP 等腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行綜合評估，評價指標(biāo)包括腫瘤大小、數(shù)目、癌栓位置及AFP水平等，以動態(tài)評估腫瘤分期及轉(zhuǎn)化治療效果，密切監(jiān)測腫瘤對轉(zhuǎn)化治療的反應(yīng)率。多學(xué)科診療團(tuán)隊(MDT)綜合Child-Pugh評分、腫瘤大小、門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)、剩余肝臟體積及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等明確診斷及分期，選擇個體化的轉(zhuǎn)化治療方案，并評估治療后的手術(shù)時機(jī)[8-9]。

2 轉(zhuǎn)化治療方案

2.1 血管性介入治療

2.1.1 經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE) TACE通過肝動脈注射化療藥物和栓塞劑至腫瘤營養(yǎng)血管導(dǎo)致腫瘤缺血性壞死，是肝癌非手術(shù)治療的首選標(biāo)準(zhǔn)治療，常用于術(shù)前新輔助治療、腫瘤降期治療等，能夠有效控制腫瘤進(jìn)展，為肝切除術(shù)及移植術(shù)爭取更多機(jī)會[10]。多項研究[11-12]表明，超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝細(xì)胞癌(HCC)患者行TACE治療，75%的患者成功轉(zhuǎn)化至米蘭標(biāo)準(zhǔn)并接受肝移植術(shù)，術(shù)后5年生存率可達(dá)70%以上，與符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)的患者生存率及復(fù)發(fā)率無明顯差異 。在Zhang 等[13]的研究中，831例不可切除性肝癌患者接受TACE治療 ，共 82 例轉(zhuǎn)化治療成功(9.87%)，43 例接受肝切除術(shù)，治療后手術(shù)組的生存率顯著高于未手術(shù)組。

2.1.2 肝動脈灌注化療(HAIC) HAIC是通過植入性藥盒導(dǎo)管系統(tǒng)有效地將化療藥物作用于腫瘤，反應(yīng)率較高，全身毒副作用減少，對合并PVTT的HCC療效明顯[14]。HAIC 治療方案較多，其用藥包括5-氟尿嘧啶、順鉑、奧沙利鉑等。He 等[15]對79 例不可切除性HCC患者進(jìn)行前瞻性臨床研究，比較改良FOLFOX化療方案的HAIC組與TACE組療效，結(jié)果顯示HAIC 組客觀有效率(52.6% vs 9.8%)、疾病控制率(83.8% vs 52.5%)、可切除性 HCC病例數(shù)(10 vs 3)均高于TACE 組。Lee 等[16]回顧性研究中發(fā)現(xiàn)103例Child-Pugh A級的晚期HCC患者接受HAIC治療后，12例行肝切除術(shù)，中位生存時間為(37.0±6.6)個月。

介入治療作為不可切除性HCC轉(zhuǎn)化治療的重要手段，能夠有效改善患者病情，使患者獲得更多手術(shù)機(jī)會，但該方法也受肝功能、PVTT、腫瘤大小和數(shù)量等影響。一項前瞻性多中心的Ⅱ期臨床研究[17]亦證實HAIC具有較高的轉(zhuǎn)化切除率。

2.2 局部消融治療 腫瘤消融術(shù)是早期肝癌的常見治療手段之一，借助醫(yī)學(xué)影像技術(shù)定位，采用化學(xué)(乙醇、乙酸等)或物理(射頻、微波消融或冷凍消融等)方法直接導(dǎo)致腫瘤壞死，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移等病情中發(fā)揮了重大作用[18]。蔡涵暉等[19]對16例難治性肝癌患者行腹腔鏡下肝切除術(shù)聯(lián)合射頻消融，結(jié)果顯示術(shù)后1年無瘤生存率為100%。李巖[20]對50例多發(fā)性肝癌患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)肝切除聯(lián)合消融術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率較肝切除術(shù)低(5.55% vs 32.14%)。隨著消融技術(shù)的發(fā)展，消融治療常用于肝癌的術(shù)前新輔助治療及手術(shù)后復(fù)發(fā)治療，也被應(yīng)用于暫無手術(shù)指征的HCC患者轉(zhuǎn)化治療。多位學(xué)者[19-21]的臨床實踐證明，肝切除聯(lián)合射頻或微波消融治療在多發(fā)性肝癌中具有完全消除腫瘤的臨床應(yīng)用價值。

2.3 放射治療 放療是患者等待肝移植期間的一種銜接治療，也是Ⅲa 、Ⅲb 期肝癌患者獲得手術(shù)機(jī)會的希望。放射治療包括立體定向放療、三維適形/調(diào)強(qiáng)放療及放射性粒子植入等。隨著技術(shù)的不斷完善，放療的照射野精準(zhǔn)、大劑量分割照射次數(shù)少、局部控制高、不良反應(yīng)低，使之有效應(yīng)用于肝臟腫瘤的治療。Pracht等[22]研究顯示，18 例肝癌伴同側(cè)PVTT 的患者經(jīng)動脈植入釔90微球進(jìn)行內(nèi)放射治療，完全緩解2例，部分緩解13例，腫瘤降級 4例。Assalino等[23]對45例侵犯大血管的HCC進(jìn)行治療，其中30例局部放療后血管浸潤完全消退，并成功行肝移植術(shù)。近年來，放療從新輔助治療、姑息治療中脫穎而出，能夠控制腫瘤負(fù)荷、腫瘤體積等。在轉(zhuǎn)化治療中，放療對合并血管侵犯的肝癌患者療效明顯，能夠達(dá)到轉(zhuǎn)化切除治療、橋接移植治療等治療目的。

2.4 系統(tǒng)治療

在精準(zhǔn)醫(yī)療的時代背景下，肝癌常伴肝炎、肝硬化等，使得腫瘤分子表型異質(zhì)性較強(qiáng)，需要個體化的治療方案。其中靶向治療、免疫治療及系統(tǒng)化療在肝癌的個體化治療中具有重要作用。

2.4.1 靶向治療 藥物通常包括多靶點(diǎn)激酶抑制劑、抗血管生成分子靶向藥及mTOR信號通路特異性抑制劑等，直接或間接地抑制腫瘤細(xì)胞增殖及侵襲，其中索拉非尼、侖法替尼為晚期無手術(shù)指征肝癌的一線分子靶向藥物?！癝HARP”“GIDEON”等HCC 靶向藥物臨床試驗研究[24]表明，肝癌伴有大血管侵犯、高水平AFP等均可從靶向藥物治療中獲益，證明了索拉非尼對不可切除性肝癌的有效性，當(dāng)病情轉(zhuǎn)化至部分緩解或完全緩解后，再次MDT評估外科干預(yù)治療時機(jī)。

2.4.2 免疫治療 主要是通過減弱腫瘤細(xì)胞對免疫細(xì)胞識別的抑制作用，或增強(qiáng)宿主免疫系統(tǒng)識別，從而增加機(jī)體對腫瘤的免疫攻擊及削弱腫瘤的免疫逃逸，其中程序性死亡受體-1/程序性死亡受體-1配體抑制劑最具代表性。nivolumab臨床試驗[25]中，納入262例晚期HCC患者，治療期間的整體客觀緩解率為15%～20%；Check MATE-040研究結(jié)果顯示，49例nivolumab治療病例中，疾病控制率為55.1%。Kaseb等[26]在HCC圍手術(shù)期輔助免疫治療的隨機(jī)臨床研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)nivolumab 和/或ipilimumab治療后行手術(shù)切除，術(shù)后病理提示完全緩解為33.3%，明顯提高了手術(shù)安全性并降低了術(shù)后復(fù)發(fā)率。雖然免疫治療多應(yīng)用于新輔助治療，但對轉(zhuǎn)化治療也有著重要指導(dǎo)意義。同時，免疫治療與TACE、消融術(shù)、靶向治療及全身化療等聯(lián)合治療在中晚期肝癌的降期轉(zhuǎn)化治療中也展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，但免疫靶點(diǎn)抑制劑對肝移植的不良反應(yīng)限制了轉(zhuǎn)化治療的二期手術(shù)方案。

2.4.3 系統(tǒng)化療 傳統(tǒng)肝癌化療藥物包括阿霉素、5-氟尿嘧啶、順鉑等，有效率不高，毒副作用大，可重復(fù)性差，可能激活HBV復(fù)制、加重肝炎肝硬化等不良反應(yīng)。近年研究發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑具較強(qiáng)的DNA 結(jié)合作用，且細(xì)胞毒性更強(qiáng)，聯(lián)合5-氟尿嘧啶具有臨床增效效應(yīng)，對原發(fā)性肝癌有較好的抑制作用[27]。Kaseb等[28]對84例不可切除性HCC患者采用順鉑/IFNα-2b/阿霉素/5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療方案，其中33%的患者轉(zhuǎn)化治療成功后行根治性手術(shù)。Leung等[29]對50例伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的不可切除性HCC患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示經(jīng)全身聯(lián)合化療后客觀有效率為26%，9例患者達(dá)到部分緩解后行根治性手術(shù)切除，其組織學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)存活的腫瘤細(xì)胞。

隨著肝癌靶向治療、免疫治療及化療方案的不斷更新，不可手術(shù)性肝癌降期轉(zhuǎn)化率明顯提高，但有效性和安全性常受肝功能、腫瘤異質(zhì)性等因素影響。在“精準(zhǔn)醫(yī)療”模式的推動下，通過聯(lián)合基因檢測等方法能夠構(gòu)建更具個體化的治療方案，有效地保證轉(zhuǎn)化治療成功率。

2.5 針對余肝體積不足的治療

部分中晚期肝癌患者存在術(shù)后剩余肝臟體積少、肝臟功能儲備不足等情況，此時行肝臟切除術(shù)，術(shù)后患者可能因肝衰竭死亡。

2.5.1 門靜脈栓塞治療 門靜脈栓塞術(shù)(preoperative portal vein embolization，PVE)或門靜脈結(jié)扎(portal vein ligation，PVL)主瘤所在半肝，PVE可使栓塞側(cè)肝臟萎縮、對側(cè)肝臟代償性肥大，增大術(shù)后剩余肝臟體積，提高手術(shù)切除率和安全性，使不能直接手術(shù)切除的肝癌患者獲得手術(shù)切除的機(jī)會，相較于肝正常的肝癌患者，慢性肝病的肝癌患者行PVE引起的剩余肝臟體積肥大明顯降低了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，術(shù)后生存預(yù)后無明顯差異[30]。

2.5.2 聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS) ALPPS適用于預(yù)期殘余肝臟體積占標(biāo)準(zhǔn)肝體積不足30%～40%的患者，主要分為結(jié)扎門靜脈+原位肝劈裂術(shù)和肝大部分切除術(shù)兩大步驟：Ⅰ期，門靜脈結(jié)扎+原位肝劈裂術(shù)，誘導(dǎo)剩余肝臟體積快速增生；Ⅱ期，肝內(nèi)腫瘤切除術(shù)(R0切除)，若暫無手術(shù)指征，則行TACE 、免疫治療、靶向治療等。張遠(yuǎn)標(biāo)等[21]通過經(jīng)皮微波或射頻消融肝實質(zhì)分隔聯(lián)合門靜脈栓塞計劃性肝切除術(shù)替代ALPPS治療，成功轉(zhuǎn)化剩余肝臟體積不足的不可切除性肝癌患者，獲得根治性手術(shù)機(jī)會。但該手術(shù)的圍手術(shù)期病死率和并發(fā)癥發(fā)生率較高，感染和膽漏是ALPPS術(shù)后最主要的并發(fā)癥[3]。

2.6 聯(lián)合治療 影響中晚期肝癌患者手術(shù)的因素較多，單一治療存在局限性，結(jié)合患者動態(tài)復(fù)查情況，通過MDT評估并制訂個體化的聯(lián)合治療方案，如：TACE+靶向治療/免疫治療、TACE+PVE、局部放療+靶向治療等，待患者轉(zhuǎn)化治療成功后再次行MDT評估患者病情及肝切除術(shù)或肝移植時機(jī)，以改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

3 結(jié)語

近年來，盡管肝癌診療技術(shù)不斷更新，但仍有約 70%的原發(fā)性肝癌患者在確診時已錯過了最佳手術(shù)時機(jī)。肝切除術(shù)、肝移植依然是改善遠(yuǎn)期預(yù)后甚至治愈的最佳治療手段。對于不可切除性肝癌，上述治療方法能夠有效地使部分患者成功降期轉(zhuǎn)化，從而獲得手術(shù)機(jī)會。因此，有效的轉(zhuǎn)化治療為中晚期肝癌的治療提供了新的思路和方法。

作者貢獻(xiàn)聲明：江杰負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；徐源通、褚光參與修改論文；胡宗強(qiáng)、陳剛負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。