結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者原發(fā)灶切除的預(yù)后分析

馬曉龍關(guān)旭楊潤坤劉恩瑞魏然趙志勛黃海洋陳海鵬劉正姜爭(zhēng)陳瑛罡王錫山

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一。2018年GLOBOCAN發(fā)布的惡性腫瘤排名中，結(jié)直腸癌發(fā)病率位列第三位，死亡率位列第二位［1］。在確診結(jié)直腸癌時(shí)，15%～25%的患者同時(shí)存在肝轉(zhuǎn)移，而其中約80%～90%的肝轉(zhuǎn)移灶初始無法獲得根治性切除［2-4］。

目前的NCCN和ESMO指南推薦中，全身化療依舊是結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的一線治療方案［5-8］。在IV期腸癌患者中，原發(fā)灶切除（primary tumor resection，PTR）往往是用來處理腫瘤相關(guān)并發(fā)癥，如梗阻、出血或穿孔等。而對(duì)于轉(zhuǎn)移灶無法切除，且原發(fā)灶無癥狀或癥狀輕微的患者，PTR能否使該類人群生存獲益，目前仍有爭(zhēng)議。本研究對(duì)國家癌癥中心數(shù)據(jù)庫中結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行回顧性分析，探討接受原發(fā)灶切除+化療（原發(fā)灶切除組）或單純化療（單純化療組）兩種不同治療策略的肝轉(zhuǎn)移灶無法切除患者的生存差異。

資料與方法

一、研究對(duì)象

篩選2010年1月～2018年2月在國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院診斷和治療的結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者2 474例。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)診斷為結(jié)直腸腺癌或黏液腺癌；（2）轉(zhuǎn)移灶僅限為肝臟，且經(jīng)MDT團(tuán)隊(duì)討論認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移灶無法手術(shù)切除；（3）患者原發(fā)灶無臨床癥狀或癥狀輕微；（4）所有患者均接受化療，原發(fā)灶切除組患者包括化療+手術(shù)+化療和手術(shù)+化療兩種治療模式。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、間質(zhì)瘤等患者；（2）合并肝外轉(zhuǎn)移者；（3）失訪患者。

本研究最終共納入371例患者，所有患者均接受化療，其中162例患者同時(shí)接受原發(fā)灶切除手術(shù)（原發(fā)灶切除組），209例患者未接受原發(fā)灶切除手術(shù)（單純化療組）。隨訪截止時(shí)間2020年10月31日。隨訪內(nèi)容包括生存情況、死亡原因及死亡日期。隨訪過程中發(fā)現(xiàn)入組患者死亡均為腫瘤相關(guān)性死亡，因此本研究采用腫瘤特異性生存時(shí)間（cancer specific survival，CSS）替代總生存時(shí)間（overall survival，OS）。CSS定義為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移確診時(shí)間至患者死亡時(shí)間。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 23.0和GraphPad Prism 8.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher's精確檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，應(yīng)用Log-rank法比較生存率。應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后因素。同時(shí)為避免基線資料不均衡引起的偏倚，本研究采用傾向得分匹配法對(duì)兩組患者進(jìn)行1∶1匹配，預(yù)測(cè)變量為性別、年齡、腫瘤部位、CEA水平、組織學(xué)分級(jí)、病理類型及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，匹配容差0.7，抽樣方法為不放回抽樣。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、納入患者的基線資料

本研究共納入371例結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者，其中單純化療組209例，原發(fā)灶切除組162例。入組患者中右半結(jié)腸指盲腸、升結(jié)腸以及橫結(jié)腸近2/3段；左半結(jié)腸指橫結(jié)腸遠(yuǎn)1/3段、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸及直腸。兩組患者在組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=24.26，9.37；P＜0.05）。傾向得分匹配后，共納入288例患者（兩組各144例），組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者臨床病理資料［例（%）］

二、影響結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的相關(guān)因素

對(duì)納入的288例患者單因素分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤位置、病理類型、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、CEA水平和原發(fā)灶是否手術(shù)均與CSS相關(guān)。多因素分析顯示，原發(fā)灶未切除、右半結(jié)腸、黏液腺癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及CEA異常是同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的單因素和多因素COX分析

三、單純化療與原發(fā)灶切除組患者的生存分析及亞組分析

原發(fā)灶切除組患者預(yù)后明顯優(yōu)于單純化療組（χ2=18.25，P＜0.01）。傾向得分匹配后同樣表明原發(fā)灶切除組預(yù)后更好（χ2=20.37，P＜0.01），見圖1。原發(fā)灶切除組患者的中位生存時(shí)間為22個(gè)月，而單純化療組僅16個(gè)月。同時(shí)原發(fā)灶切除組患者的3年CSS達(dá)到20.2%，而單純化療組只有11.1%。亞組分析表明，右半結(jié)腸癌、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者并未從原發(fā)灶切除手術(shù)中獲益，其余亞組患者均能從原發(fā)灶切除中獲益，見圖2。

圖1 單純化療與原發(fā)灶切除組總體生存情況。1A：傾向得分匹配前Kaplan-Meier曲線。1B：傾向得分匹配后Kaplan-Meier曲線

圖2 亞組分析森林圖

討 論

對(duì)于轉(zhuǎn)移灶無法切除的結(jié)直腸癌患者，原發(fā)灶切除主要目的是預(yù)防原發(fā)腫瘤相關(guān)的并發(fā)癥。盡管在初診時(shí)原發(fā)灶無臨床癥狀或癥狀輕微，但并非所有的患者都能從化療中獲益，隨著疾病進(jìn)展，可能會(huì)發(fā)生與腫瘤相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，包括腫瘤大出血，腸梗阻或穿孔等［9-10］。目前全身化療藥物的不斷發(fā)展，使得原發(fā)灶相關(guān)的并發(fā)癥及急診手術(shù)的比例較前降低［11-12］。一項(xiàng)薈萃分析顯示轉(zhuǎn)移灶不可切除的IV期患者最初接受化療時(shí)，約22%的患者存在原發(fā)性腫瘤相關(guān)并發(fā)癥，其中87%需要急診手術(shù)［13］。與擇期手術(shù)相比，急診手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率更高［14-15］。化療期間原發(fā)灶出現(xiàn)并發(fā)癥的患者預(yù)后較差［13，16］。因此，原發(fā)灶切除在某些轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中是不可避免的。

本研究表明對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶無法切除的結(jié)直腸癌患者中，原發(fā)灶切除組（接受原發(fā)灶切除+化療）患者預(yù)后明顯優(yōu)于單純化療組患者。對(duì)入組患者傾向得分匹配后仍舊表明患者可以從原發(fā)灶切除中生存獲益。原發(fā)灶切除組患者3年腫瘤特異性生存率達(dá)到20.2%。既往的回顧性研究表明，同時(shí)性mCRC患者可能從原發(fā)灶切除中獲益［17-19］。一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，原發(fā)灶切除組的2年CSS顯著高于單純化療組（72.3%vs.47.1%；P=0.049）。盡管2年OS沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但原發(fā)灶切除組OS達(dá)到69.5%而單純化療組僅為44.8%［20］。同時(shí)該研究擬入組480例患者，但因招募困難，僅納入52例患者，便提前終止試驗(yàn)。隨訪時(shí)間短，仍需進(jìn)一步隨訪。原發(fā)灶切除提高mCRC患者生存時(shí)間的機(jī)制目前尚未明確。有研究認(rèn)為，原發(fā)腫瘤切除與免疫系統(tǒng)的恢復(fù)相關(guān)，進(jìn)而提高了生存率。mCRC患者的中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率（NLR）升高，切除原發(fā)灶可使NLR逆轉(zhuǎn)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者的生存率也得到了提高。這表明切除原發(fā)腫瘤可能會(huì)消除由原發(fā)腫瘤引起的全身性炎癥的負(fù)面預(yù)后效應(yīng)［21］。既往的研究證實(shí)，在轉(zhuǎn)移性腎癌或卵巢癌中，通過切除原發(fā)灶降低腫瘤負(fù)荷可使患者生存獲益［22-23］。一項(xiàng)研究表明，原發(fā)腫瘤切除可以通過增加血管生成標(biāo)記物（如VEGF-A，VEGFR-1，VEGFR-2和PIGF）來預(yù)防肝臟內(nèi)的微轉(zhuǎn)移［24］。也有研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶切除續(xù)貫化療提高生存率也可能是由于減輕全身腫瘤負(fù)荷后，患者對(duì)化療的反應(yīng)更好［25］。

本研究還發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤位置是肝轉(zhuǎn)移灶無法切除的結(jié)直腸癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，右半結(jié)腸癌患者預(yù)后差于左半結(jié)腸癌。本研究結(jié)果與既往的研究結(jié)果相一致［26-29］。其可能的原因包括：（1）右半結(jié)腸與左半結(jié)腸不僅在胚胎發(fā)育和血液供應(yīng)上不同，而且在大體病理及臨床病理特點(diǎn)上也存在差異［30-31］。左半結(jié)腸癌更容易出現(xiàn)腸梗阻或其他臨床癥狀，而右半結(jié)腸癌多癥狀輕微或隱匿。右半結(jié)腸癌患者確診時(shí)比左半結(jié)腸癌患者年齡更大，且有更多的合并癥［31］；（2）右半結(jié)腸癌分化差的腺癌比例更高［32］；（3）右半結(jié)腸癌BRAF、KRAS突變及MSI-H比例更高［33］；（4）右半結(jié)腸癌在生物學(xué)行為上侵襲性更強(qiáng)［34］。同時(shí)從亞組分析中發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶切除能提高左半結(jié)腸癌患者CSS，而右半結(jié)腸癌患者CSS卻未能改善。Zhang等［26］的研究也發(fā)現(xiàn)對(duì)于轉(zhuǎn)移灶無法切除的結(jié)直腸癌患者，姑息切除右半結(jié)腸并不能改善預(yù)后?？赡艿脑蚴怯野虢Y(jié)腸癌患者KRAS突變比例更高［33］，而KRAS突變是手術(shù)切除效果的負(fù)性影響因子［35-36］。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的不良因素，在Ⅰ～Ⅲ期結(jié)直腸癌中已經(jīng)得到證實(shí)。但在IV期結(jié)直腸癌中對(duì)于患者預(yù)后的影響報(bào)道較少。本研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Liu等［37］對(duì)496例IV期患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，N分期與患者的預(yù)后顯著相關(guān)，N2、N1期患者的預(yù)后明顯差于N0期患者。Scherman等［38］的研究也證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是接受根治性手術(shù)的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者不良預(yù)后因素。但在本研究中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者可從原發(fā)灶切除中獲益，而無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者可能無法從手術(shù)中獲益。其具體機(jī)制尚不清楚，可能與降低腫瘤負(fù)荷的程度有關(guān)，但仍需大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究屬于單中心回顧性研究，難免存在選擇偏倚。其次，本研究患者接受化療及靶向治療方案存在不同，腫瘤基因突變情況可能會(huì)影響患者的生存情況。

綜上所述，本研究表明，原發(fā)灶切除能夠使結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者生存獲益，但仍需大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。