以糖尿病酮癥酸中毒為表現(xiàn)的遺傳性血色病1例報告

胡瀅月，魯利莎，李貞茂，李良平，雷 蕾

四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院 消化內科，成都 610072

鐵是人體內必須微量元素之一，正常成人中90%～95%的鐵來源于體內衰老或破壞的紅細胞中的血紅蛋白被巨噬細胞吞噬所釋放的鐵；5%～10%來源于腸道吸收食物中的鐵。血色病為我國臨床罕見鐵代謝缺陷病，現(xiàn)將本科收治的1例表現(xiàn)為糖尿病酮癥酸中毒，經基因檢測、肝組織活檢、影像學等證實為遺傳性血色病患者的臨床資料報道如下。

1 病例資料

患者男性，31歲，因“肝功能異常7年，血糖升高2年，惡心、嘔吐5 d”于2020年4月27日收入本科。既往有性功能減退1年，否認神經系統(tǒng)特殊病史，否認血液病、肝炎病史，否認長期口服鐵劑史，否認有毒有害物質接觸史，無輸血史，無手術、外傷史，偶有飲酒史，未婚未育，家族無類似疾病病史，父母否認近親婚育史。7年前體檢肝功能：ALT 68 U/L，AST 94 U/L(未行診治)。2年前體檢空腹血糖為10.2 mmol/L，餐后2 h血糖為12.7 mmol/L；社區(qū)門診多次空腹靜脈血糖>7.0 mmol/L及餐后2 h靜脈血血糖>12.0 mmol/L(具體數(shù)值不詳)，診斷為2型糖尿病，予以“門冬胰島素30注射液(諾和銳30)14 U(早)及16 U(晚)皮下注射”控制血糖，治療期間未定期監(jiān)測血糖。5 d前因勞累后出現(xiàn)腹脹、惡心、嘔吐，伴頭暈乏力，社區(qū)門診血糖儀查指尖隨機血糖提示“Hi”，尿酮體(3+)、pH 7.21，診斷為“糖尿病酮癥酸中毒”，給予補液支持、靜脈滴注胰島素降低血糖治療，經治療后腹脹癥狀持續(xù)存在，頭暈乏力、惡心嘔吐好轉，完善腹部CT診斷“肝硬化、脾大”，遂于本科住院。入院查體，體溫36.8 ℃，脈搏98次/min，呼吸20次/min，血壓104/63 mm Hg，慢性病容，中等體型，神清語晰，全身皮膚鞏膜無黃染，無肝掌及蜘蛛痣，顏面部及雙下肢脛前皮膚見廣泛褐色色素沉著(圖1)。心肺(-)。全腹軟，無壓痛，無肌緊張及反跳痛，肝脾未觸及，Murphy征陰性，移動性濁音陰性，腸鳴音3～4次/min。雙下肢輕度凹陷水腫；病理征(-)。輔助檢查，血常規(guī): WBC 3.01×109/L，Hb 122 g/L，PLT 57×109/L；空腹血糖(靜脈血)15.41 mol/L，糖化血紅蛋白 7.09%；肝功能：AST 81 U/L、ALT 64 U/L、ALP、GGT、膽紅素均正常。性激素:睪酮<0.45 nmol/L。尿常規(guī)：尿糖(++)，酮體(-)。甲、乙、丙、戊型肝炎病毒抗體均為陰性，自身免疫性肝病相關抗體(6項+4項)均陰性。銅藍蛋白、腫瘤標志物(AFP、CEA、CA125、CA19-9)、IgG及亞型、IgM均正常。貧血相關代謝產物：血清鐵蛋白(SF) 5313.36 ng/ml，轉鐵蛋白飽和度(TS) 86.2%。心臟彩超示:三尖瓣輕度關閉不全。腹部增強CT示(圖2): 肝左葉增大，肝葉比例失調，全肝密度彌漫性增高，肝內血管密度相對減低。診斷：肝硬化，門靜脈高壓、脾大，胰腺體積偏小，膽囊增大，盆腔少量積液。因患者有血糖升高表現(xiàn)及查體見皮膚色素沉著，輔查TS及SF明顯升高，腹部CT提示“肝硬化”，故不排除原發(fā)性血色病。完善肝組織活檢(圖3)：可見大量褐色鐵顆粒沉著(4級)，普魯士藍染色提示大量的小葉實質鐵超負荷。進一步行血色病全基因檢測(外送吳氏集團有限公司)。檢驗方法：sanger (先證者)全外顯子組20檢測，即對患者基因組DNA進行全外顯子組捕獲和測序，基于二代測序數(shù)據進行點變異及小片段插入缺失變異和大片段拷貝數(shù)變異分析，基因檢測結果如下：(1)小片段插入缺失變異：突變基因HJV，突變位點chr1:145416617-145416618，突變信息：c.962-963delinsAA(P.Cys321*)純合子；(2)點變異：突變基因HJV，突變位點chr1:145414799,突變信息：c.18 G>C(p.Gln6His)純合子；(3)大片段拷貝數(shù)變異：染色體區(qū)帶1q21.1，包含HJV至GRR89C之間的基因大片段缺失。

結合患者病史、臨床及體征、肝活檢結果及基因檢測，排除血液病、長期大量輸血、口服補鐵藥物等病因致繼發(fā)性血色病，最終診斷：(1)遺傳性血色病(2A型，3期)；(2)肝硬化代償期(Ⅰb期，Child A級)，脾大伴脾功能亢進；(3)繼發(fā)性糖尿病。予以序列性放血治療400 ml/次，1次/周，至2020年9月2日患者放血治療后感頭暈乏力，查Hb為96 g/L,開始加用新型鐵螯合劑“地拉羅司625 mg，2次/d”去鐵治療。于本院消化內科門診定期隨診，動態(tài)監(jiān)測Hb、SF、TS、肝功能等指標。經25次放血治療聯(lián)合口服地拉羅司2個多月后，2020年11月22日查SF由最初的5313.36 ng/ml降至1941.91 ng/ml。

注：a，面部；b，雙前臂及手背；c，雙下肢脛前。

注：a，肝臟實質密度增高，呈“白肝癥” ；b，肝內血管密度相對降低。

2 討論

血色病根據病因分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩大類[1]。原發(fā)性血色病又稱為遺傳性血色素沉著癥(hereditary hemochromatosis，HH)，由于基因突變使小腸鐵吸收增加，鐵在肝臟、皮膚、胰腺、心臟、生殖系統(tǒng)及關節(jié)內沉積，導致上述組織器官損傷、功能異常。繼發(fā)性血色病(secondary hemochromatosis，SHC)多繼發(fā)于溶血性貧血、無效造血的貧血、反復輸血、慢性肝臟疾病。HH根據血色病基因(HFE、HJV/HAMP、TfR2、SLC40A1)突變情況分為4個類型：1型為HFE相關性血色病，以美國、加拿大及北歐國家的白種人多見；2、3、4型為非HFE相關血色病。不同基因型，鐵沉積速度不同，臨床表現(xiàn)不同。典型三聯(lián)征包括：肝硬化、糖尿病、色素沉著。TS和SF聯(lián)合檢測可提高HH的檢出率。TS是對于疑有鐵過載患者的首選初篩方法，近年在大規(guī)模的人群篩查研究中發(fā)現(xiàn)不飽和鐵結合能力在準確性上與TS有可比性，可做為篩查試驗的替代[2]。SF敏感度高，正常則基本可排除鐵過載[3]，但因其易受多種因素(炎癥、腫瘤、代謝綜合征、慢性肝病)影響，故特異性差。影像學檢查：CT表現(xiàn)為肝實質密度增高，呈“白肝癥”；MRI呈“黑肝癥”。但CT對于肝實質鐵含量<150 μmol/g時密度變化不明顯，且高密度鐵易被脂肪肝的脂肪部分抵消出現(xiàn)假陰性，故MRI具有更高的敏感性和特異性，對血色病的早期診斷及治療具有重要的臨床意義[4]。肝組織活檢：行HE及Masson三重染色進行組織學及肝纖維化分期；通過普魯士藍染色、肝鐵濃度檢測或肝鐵指數(shù)進行鐵的定量檢測。最終確定診斷需靠血色病基因檢測。

注： a，匯管區(qū)炎癥，界面炎(HE染色，×100)；b，肝細胞內可見較多色素沉著顆粒，肝細胞脂肪變性(HE染色，×200)；c，CK19膽管上皮(+)(免疫組化，×100)； d，CD68提示部分活化的Kupffer細胞(免疫組化，×100)；e，網染提示肝板網狀支架紊亂(×40)；f，普魯士藍染色提示肝細胞內鐵顆粒沉積(++++)(×100)。

2型血色病,亦稱為幼年型血色病(juvenile hemochromatosis，JH)，可分為A、B兩個亞型，遺傳方式均為常染色體隱性遺傳。2型A亞型突變基因為HJV(鐵調素調節(jié)蛋白基因)，位于1號染色體長臂,編碼血幼素，在加拿大、希臘、法國等的JH患者中2/3為G320V突變[5]，而我國報道較多的突變形式為C321X[6]。2型B亞型突變基因為HAMP(肝臟抗菌蛋白)基因，位于19 號染色體長臂，編碼鐵調素。JH多見于近親婚配家系，男女發(fā)病率大致相同，與典型HH相比，JH發(fā)病年齡早，臨床癥狀多在30歲前出現(xiàn)[7]，病情進展快，機體鐵負荷和實質臟器功能損害程度重，更易表現(xiàn)為心肌病變、糖耐量降低和性腺功能降低，而非嚴重的肝臟疾病。不同類型血色病首選治療方式為靜脈放血，400～500 ml/次，1次/周，使SF濃度維持在50～100 ng/ml[8-9]。對于合并嚴重貧血低蛋白血癥患者，亦可選擇口服新型鐵螯合劑，如地拉羅司，但需警惕劑量依賴性毒副作用，如胃腸道癥狀、皮疹、轉氨酶增高、肌酐增高、聽力減退等。

本例患者不明原因肝功能異常及血糖增高已幾年，均未進一步查因，直至出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒后方逐步明確診斷。HH作為少見病，早發(fā)現(xiàn)早治療有利于提高患者生存質量及延長生命，但該疾病確診需依賴肝組織活檢及基因檢測，在多數(shù)基層醫(yī)院無法開展上述檢查，故基層臨床醫(yī)生需加強對血清TS及SF異常升高的意義及血色病影像學上的典型表現(xiàn)的認識，對上述人群及血色病患者的一級家屬及早行基因篩查。本例患者的遺憾之處在于該患者父母拒絕行血色病相關基因篩查，故無法了解其族譜情況。我國HH基因突變位點以非1型HH為主[10]，故僅行C282Y及H63D位點檢測容易漏診，建議行血色病全基因檢測。本例患者因序列性放血治療血清鐵蛋白下降不滿意，加用地拉羅司口服治療，尚待進一步觀察其遠期療效，積累治療經驗。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：胡瀅月、魯利莎參與病史收集，撰寫及修改論文；李貞茂、李良平、雷蕾等負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。