預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)對(duì)肝泡型包蟲(chóng)病患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

陳小彬，袁加琪，許召君，樊海寧,2，侯立朝,2，王海久,2，周 瀛,2，陳鵬杰，王志鑫,2

1 青海大學(xué)附屬醫(yī)院 a.肝膽胰外科，b.胃腸外科，西寧 810001； 2 青海省包蟲(chóng)病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，西寧 810001

包蟲(chóng)病是由棘球絳蟲(chóng)的幼蟲(chóng)寄生于人體引起的一類(lèi)以人為中間宿主的人獸共患寄生蟲(chóng)病，主要分為囊型包蟲(chóng)病和泡型包蟲(chóng)病兩大類(lèi)，約70%發(fā)生于肝臟，20%發(fā)生于肺部[1-3]。肝泡型包蟲(chóng)病的發(fā)病率較囊型包蟲(chóng)病稍低，但因其類(lèi)似于惡性腫瘤樣的生長(zhǎng)特點(diǎn)，對(duì)人體的致病性強(qiáng)、致死率高。目前，肝包蟲(chóng)病的治療方法以外科治療為主，輔以化療等綜合治療，但因包蟲(chóng)病的生長(zhǎng)較為緩慢且早期癥狀不明顯，大多數(shù)患者錯(cuò)過(guò)最佳治療階段，從而導(dǎo)致手術(shù)效果不佳且預(yù)后差。因此，探索有效預(yù)測(cè)肝泡型包蟲(chóng)病患者的預(yù)后指標(biāo)并且制訂個(gè)體化治療方案至關(guān)重要。預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)由Buzby等[4]于1980年首次提出，常被用于評(píng)估患者術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況和免疫功能[5-7]。近年來(lái)，其也被用作癌癥患者的臨床預(yù)后評(píng)估[8-9]。但關(guān)于PNI與肝泡型包蟲(chóng)病預(yù)后的關(guān)系研究較少，因此，本研究通過(guò)研究PNI與肝泡型包蟲(chóng)病的關(guān)系及患者預(yù)后相關(guān)影響因素，旨在為肝泡型包蟲(chóng)病的臨床診斷和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2015年1月—2018年12月青海大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科手術(shù)治療的242例肝泡型包蟲(chóng)病患者的臨床資料。手術(shù)方式包括肝包蟲(chóng)根治術(shù)、姑息性手術(shù)治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前經(jīng)B超、CT或MRI等影像學(xué)檢查診斷為肝泡型包蟲(chóng)?。?2)術(shù)前無(wú)針對(duì)性應(yīng)用阿苯達(dá)唑類(lèi)抗蟲(chóng)藥治療；(3)無(wú)嚴(yán)重合并癥，能耐受手術(shù)治療；(4)術(shù)前肝功能Child-Pugh分級(jí)為A或B級(jí)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肝硬化、肝臟腫瘤患者；(2)拒絕手術(shù)治療者；(3)病歷資料缺失或失訪患者。

1.2 分析方法 收集患者術(shù)前1周血常規(guī)及肝功能結(jié)果，計(jì)算PNI，PNI=Alb(g/L)+5×外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)。根據(jù)患者PNI最佳臨界值分為高PNI組和低PNI組。

1.3 隨訪 通過(guò)查閱門(mén)診病例、電話等方式進(jìn)行隨訪，3～6個(gè)月隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括體格檢查、肝泡型包蟲(chóng)有無(wú)復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)的時(shí)間、死亡患者死亡的時(shí)間及原因?？偵嫫诙x為從手術(shù)日期到包蟲(chóng)病相關(guān)死亡或隨訪截止時(shí)間，隨訪截止時(shí)間為2020年5月或患者死亡。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由青海大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：PSL2018006，并取得所有受試者本人或家屬的知情同意。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。PNI的cut-off值通過(guò)X-Tile(Yale University, New Haven, CT, USA)確定[10]。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間差異比較采用log-rank檢驗(yàn)。采用Cox回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析，并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(HR)及對(duì)應(yīng)的95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 242例患者中男96例(39.7%)，女146例(60.3%)，年齡11.0～67.0歲，平均(36.6±11.7)歲。242例患者術(shù)后均順利出院，無(wú)死亡患者。所有患者中接受肝泡型包蟲(chóng)病根治術(shù)治療187例(77.3%)，接受姑息性治療55例(22.7%)。患者中位隨訪時(shí)間45個(gè)月，隨訪結(jié)束時(shí)，死亡70例(28.9%)，存活172例(71.1%)。

2.2 PNI與肝泡型包蟲(chóng)病患者臨床病理因素的關(guān)系 PNI的臨界值為32.4(圖1)，PNI≤32.4為低PNI組(n=26)，PNI>32.4為高PNI組(n=216)。PNI與治療方式、術(shù)中出血量、包蟲(chóng)分期、病灶數(shù)、Child-Pugh分級(jí)、AST、TBil、Alb、ALP、PT、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均有關(guān)(P值均<0.05)(表1)。

注：a，二維生存風(fēng)險(xiǎn)偽彩圖；b，頻數(shù)分布直方圖;c,分段后生存曲線。

表1 PNI與肝泡型包蟲(chóng)病患者臨床病理因素的關(guān)系

2.3 PNI與肝泡型包蟲(chóng)病患者總生存期的關(guān)系 高PNI組患者平均生存時(shí)間為51.355個(gè)月(95%CI：49.044～53.666)，低PNI組患者平均生存時(shí)間為33.783個(gè)月(95%CI：26.450～51.355)。低PNI組1、3、5年生存率分別為92.1%、30.5%、20.3%，高PNI組分別為95.7%、79.5%、56.9%，高PNI組患者生存率優(yōu)于低PNI組(χ2=24.626，P<0.001)(圖2)。

圖2 兩組肝泡型包蟲(chóng)病患者術(shù)后總體生存曲線

2.4 Cox回歸分析 單因素分析結(jié)果顯示，治療方式、術(shù)中出血量、包蟲(chóng)分期、PNI、Child-Pugh分級(jí)、并發(fā)癥、ALP、PT、中性粒細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)均是影響肝泡型包蟲(chóng)病患者預(yù)后的因素(P值均<0.05)。將以上因素納入多因素Cox回歸模型，結(jié)果顯示，治療方式、術(shù)中出血量、PNI、并發(fā)癥、中性粒細(xì)胞是影響肝泡型包蟲(chóng)病患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表2)。

表2 影響肝泡型包蟲(chóng)患者生存的單因素及多因素分析

3 討論

近年來(lái)，相關(guān)研究表明，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和免疫功能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著重要的角色，患者營(yíng)養(yǎng)狀況、免疫功能與治療的選擇以及生存質(zhì)量存在一定的關(guān)聯(lián)，因此監(jiān)測(cè)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)、免疫狀態(tài)對(duì)療效和預(yù)后具有一定的指導(dǎo)意義[11]。PNI主要通過(guò)血清Alb以及外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算獲得，可綜合反映患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和免疫狀態(tài)[12-13]。Flavill等[14]首次提出其在胃腸道腫瘤患者的術(shù)前營(yíng)養(yǎng)、免疫功能以及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的作用。最近的研究[15-18]表明，PNI與結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、食管癌等預(yù)后密切相關(guān)。

傳統(tǒng)制定臨界值的途徑包括查找相關(guān)參考文獻(xiàn)、指南共識(shí)或ROC曲線等，而X-Tile雖然類(lèi)似于ROC曲線，但其考慮了時(shí)間因素(一般關(guān)于預(yù)后的研究都需考慮患者的生存時(shí)間)，且可以直觀地計(jì)算出最佳截點(diǎn)，從而更可能得出陽(yáng)性結(jié)果(統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)。本研究中，通過(guò)X-Tile軟件尋找PNI的臨界值為32.4，并以此數(shù)值為界分析PNI與肝泡型包蟲(chóng)病患者預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PNI可作為預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。雖然這與之前研究報(bào)道的cut-off值不一樣，但是此cut-off值比較可靠，且考慮了患者的生存時(shí)間。

通過(guò)分析PNI與肝泡型包蟲(chóng)病患者總生存期的關(guān)系，結(jié)果提示術(shù)前低水平PNI的肝泡型包蟲(chóng)病患者生存期明顯縮短，5年生存率顯著低于高PNI組(P<0.001)。PNI影響肝泡型包蟲(chóng)病患者預(yù)后可能包括以下幾個(gè)方面：(1)肝臟是合成Alb的主要場(chǎng)所，同時(shí)其作為血漿蛋白的主要成分，是人體內(nèi)一種重要物質(zhì)，可以反映患者營(yíng)養(yǎng)狀況，是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，同時(shí)也是一種解毒劑和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，已被廣泛應(yīng)用于評(píng)估疾病進(jìn)展和預(yù)測(cè)患者生存情況[19]。肝泡型包蟲(chóng)患者血清中高表達(dá)的IL-1、IL-6以及TNFα可抑制Alb的合成，這也導(dǎo)致了低Alb血癥[20]。(2)淋巴細(xì)胞在機(jī)體免疫監(jiān)測(cè)和免疫介導(dǎo)中發(fā)揮重要的作用，患者剛開(kāi)始感染包蟲(chóng)時(shí)，淋巴細(xì)胞可以誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞因子的分泌以及參與機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷棘球蚴絳蟲(chóng)，并抑制蟲(chóng)體的生長(zhǎng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，隨后肝包蟲(chóng)可通過(guò)分泌抗原及利用表面分子，誘導(dǎo)肝臟特異性CD4+和CD8+效應(yīng)T淋巴細(xì)胞表面的PD-1表達(dá)升高，并通過(guò)PD-1/PD-L1通路使T淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，抑制增殖能力及細(xì)胞因子的分泌(如IL-2、IFNγ、IL-10)，從而導(dǎo)致肝泡蚴的免疫逃逸，使其得以在機(jī)體內(nèi)長(zhǎng)期生存[21]，淋巴細(xì)胞減少代表著宿主的免疫抑制狀態(tài)，可導(dǎo)致不良預(yù)后。因此，結(jié)合二者的PNI可同時(shí)反映肝泡型包蟲(chóng)病患者免疫和營(yíng)養(yǎng)狀況，這些均可能是低水平PNI肝泡型包蟲(chóng)病患者預(yù)后不良的主要原因。本研究結(jié)果顯示，治療方式、術(shù)中出血量、PNI、并發(fā)癥、中性粒細(xì)胞是影響肝泡型包蟲(chóng)病患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而包蟲(chóng)分期、Child-Pugh分級(jí)、ALP、PT不是肝泡型包蟲(chóng)病的獨(dú)立預(yù)后因素，但仍然能夠作為預(yù)測(cè)患者生存時(shí)間的重要參考指標(biāo)。

綜上所述，PNI作為一種新的、準(zhǔn)確的、客觀的生物預(yù)測(cè)標(biāo)志物，因其具備簡(jiǎn)單、便于計(jì)算、通用性、無(wú)創(chuàng)性、廉價(jià)等優(yōu)勢(shì)，有望成為評(píng)估肝泡型包蟲(chóng)病患者預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳小彬負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)、資料分析及撰寫(xiě)論文；袁加琪、許召君參與收集數(shù)據(jù)及修改論文；王志鑫、侯立朝、樊海寧、王海久、周瀛、陳鵬杰負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。