老年慢性失眠癥治療研究進(jìn)展

劉奧博 湯永紅

(南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，衡陽，421000)

1 分類綜述

1.1 認(rèn)知行為治療 自20世紀(jì)70年代中期睡眠衛(wèi)生教育誕生以來，認(rèn)知行為治療(Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia,CBTI)已經(jīng)發(fā)展成為治療失眠最有效、最全面的非藥物治療方法，它結(jié)合了認(rèn)知療法、行為干預(yù)和睡眠衛(wèi)生教育。它采用行為干預(yù)來規(guī)范睡眠周期，通過認(rèn)知干預(yù)來解決關(guān)于睡眠的不良想法，減少過度依賴催眠藥物的需求和危害。它基本含有5個(gè)部分，分別是睡眠衛(wèi)生教育、放松療法、刺激控制療法、睡眠限制療法和認(rèn)知療法。睡眠衛(wèi)生教育是教育患者保持規(guī)律的作息時(shí)間和減少影響睡眠的因素，例如避免睡前進(jìn)食油膩食物，遠(yuǎn)離乙醇及咖啡因，避免睡前2 h內(nèi)鍛煉，保持臥室安靜、黑暗等。放松療法是經(jīng)過放松，從而減少入睡時(shí)的阻抗并改善睡眠時(shí)的易喚醒狀態(tài)。刺激控制療法是旨在恢復(fù)床的睡眠誘導(dǎo)功能，并產(chǎn)生1個(gè)一致的睡眠覺醒表。刺激控制的具體方法包括只有困了才上床睡覺、無法入睡就起床、床只作睡覺之用、每天在同一時(shí)段醒來等。睡眠限制療法是一種調(diào)整睡眠穩(wěn)態(tài)的方法，它要求盡量減少午睡，增加夜間入睡能力。認(rèn)知療法可以改變異常的睡眠認(rèn)知，如過度期望和過度注意，重建積極的睡眠目標(biāo)。2017我國的失眠指南將前3種治療方法列為Ⅰ級推薦[3]。目前臨床運(yùn)用的CBTI方案中一般包含3個(gè)或3個(gè)以上療法，且至少2個(gè)以上的Ⅰ級推薦干預(yù)措施[4]。近期國內(nèi)一項(xiàng)包含13個(gè)隨機(jī)對照研究的薈萃分析表明，2個(gè)月左右時(shí)CBTI組的療效開始優(yōu)于藥物組，3個(gè)月左右時(shí)療效較藥物組改善明顯[5]。CBTI的早期治療可聯(lián)合藥物治療或物理治療等，可快速改善癥狀、提高依從性。當(dāng)療效穩(wěn)定后，再間斷性地配合其他療法直至停用。

雖然CBTI與藥物治療比較，CBTI具有更持久的益處和更少的不良反應(yīng)，但對治療師的要求較高，并且需要患者有一定配合度。若患者對治療方式不認(rèn)同，則可能導(dǎo)致治療中斷或者療效不佳。傳統(tǒng)的CBTI治療需要高昂的成本，并且國內(nèi)缺乏充足的有經(jīng)驗(yàn)的治療師，這些都是阻礙CBTI療法發(fā)展的因素。目前逐漸出現(xiàn)的團(tuán)體CBTI和網(wǎng)絡(luò)CBTI解決了部分上述問題。團(tuán)體形式的CBTI患者經(jīng)濟(jì)成本可以分?jǐn)?，但對于同質(zhì)化差的團(tuán)體不適用。網(wǎng)絡(luò)CBTI可以讓患者隨時(shí)隨地接受治療，避免時(shí)間和地域的限制，降低醫(yī)務(wù)人員人力成本，但該方式對于部分不熟悉網(wǎng)絡(luò)操作的老年患者有較大限制[6]。對于年齡偏大失眠患者而言，CBTI的實(shí)施可適量修改以減少摔倒的危險(xiǎn)。例如當(dāng)無法快速入睡時(shí)，睡眠控制通常要求醒著的患者離開床或臥室。對于摔倒風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，這一建議應(yīng)該有所改變，要求患者躺在床上做一些放松的活動(dòng)，比如閱讀或做填字游戲，直到再次犯困。老年人另一個(gè)需要修改的部分是允許有限度的小睡，因?yàn)榇蝽锟梢赃m當(dāng)緩解疲勞，并且一些針對老年人的研究表明，午睡可以有限提高認(rèn)知能力[7-8]。CBTI中的某些策略也應(yīng)根據(jù)個(gè)人的需要、偏好和限制來定制。

1.2 藥物治療

然而，使用這兩類催眠藥物均會(huì)增加患者認(rèn)知障礙、跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。長期使用這些藥物會(huì)導(dǎo)致耐受性、依賴性、反彈性失眠、白天藥物殘余的鎮(zhèn)靜、運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)、認(rèn)知障礙，以及增加老年人摔倒的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)比爾斯(Beers)標(biāo)準(zhǔn)，老年人群被強(qiáng)烈建議不要使用這兩類藥物。

1.2.2 食欲素受體拮抗劑 食欲素是一種興奮性神經(jīng)肽激素，分為orexin A和orexin B，由下丘腦外側(cè)區(qū)域的一群神經(jīng)元產(chǎn)生，可促進(jìn)喚醒，在睡眠周期中發(fā)揮重要作用。一般而言，orexin受體拮抗藥一般對orexin A受體和orexin B受體具有不同的親和力，而蘇沃雷生是orexin受體A和B的可逆拮抗劑，它抑制了喚醒系統(tǒng)的激活，從而改善睡眠，增加REM和非快速動(dòng)眼期(Non-Rapid Eye Movement，NREM)的維持時(shí)間。蘇沃雷生于2013年首次獲得批準(zhǔn)面向失眠患者,不良反應(yīng)有輕到中度日間嗜睡、疲勞和舌燥。臨床醫(yī)師應(yīng)避免同時(shí)使用中樞抑制劑，并告誡患者服藥期間禁止飲酒。近期國外一項(xiàng)期隨機(jī)、雙盲對照試驗(yàn)，對400多例65歲以上的病患進(jìn)行了為期一年的安全性和有效性評估[21]。結(jié)果顯示，蘇沃雷生顯著改善了睡眠指標(biāo)，且觀察組與安慰劑組在安全性方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。蘇沃雷生提供了一種潛在具有更好耐受性的藥物，有望成為老年人未來更安全的失眠藥物選擇。

1.2.3 褪黑素受體激動(dòng)劑 褪黑激素是松果體在夜間釋放的激素，在調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期、青春期發(fā)育和季節(jié)適應(yīng)中發(fā)揮作用。雷美替胺是一種強(qiáng)效的MT1和MT2受體激動(dòng)劑，親和力是褪黑素的3～16倍，它是此類藥物中唯一獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的。它通過影響下丘腦視交叉上核的睡眠調(diào)節(jié)機(jī)制治療失眠。由于在高脂肪膳食中服用雷美替胺會(huì)改變它的藥代動(dòng)力學(xué)，所以不建議在高脂肪餐后服用雷美替胺。它的常見的不良反應(yīng)包括嗜睡、頭暈和疲勞。為了評估雷美替胺治療老年失眠的有效性和安全性，國外進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲包含829例65歲以上老年失眠癥患者的隨機(jī)對照研究，結(jié)果表明，雷美替胺顯著降低了睡眠潛伏期(Sleep Latency，SL)，并且停止治療后，他們沒有發(fā)現(xiàn)明顯的戒斷或反彈性失眠[22]。

一項(xiàng)包含5個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析表明，盡管它的耐受性與安慰劑一樣好，但它并沒有在臨床上有意義地改善整體或睡眠結(jié)果[23]。因此，美國內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)不推薦使用它。然而，美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)指南認(rèn)為使用該藥收益大于最小潛在危害，建議使用。

1.2.4 抗抑郁藥 有些抗抑郁藥可以用來治療伴有抑郁癥的失眠患者。抗抑郁藥醫(yī)治失眠的機(jī)制大概與抗組胺和抗膽堿、5-羥色胺等有關(guān)。多塞平是一種三環(huán)類抗抑郁藥，具有組胺能、膽堿能和腎上腺素能拮抗作用。在所有的抗抑郁藥物中，只有多塞平被FDA獲許治療失眠[24]。多塞平可有效改善睡眠效率及其余睡眠參數(shù)，其收益大于危害,美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)建議其可用于治療失眠癥和維持睡眠。低劑量的多塞平不被Beers標(biāo)準(zhǔn)所禁止，因此臨床醫(yī)生可以將其視為老年人失眠治療的藥物選擇之一。

然而，在沒有潛在抑郁障礙的情況下，老年人也應(yīng)避免服用抗抑郁藥，因?yàn)樗鼈兙哂懈叨鹊目鼓憠A能、殘余鎮(zhèn)靜可能，可能增加摔倒的危險(xiǎn)，并且可能引起體位性低血壓。同時(shí)，青光眼、尿潴留和半月內(nèi)使用過單氧化酶抑制劑的患者應(yīng)禁用。

1.3 物理治療 經(jīng)顱磁刺激療法是一種間接的、非侵入性的方法，通過產(chǎn)生磁場的線圈通過頭皮，調(diào)節(jié)被刺激和連接區(qū)域的興奮性。根據(jù)刺激參數(shù)，特別是刺激頻率，皮層興奮性可以被促進(jìn)或者是抑制。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS)可能能夠逆轉(zhuǎn)興奮性的紊亂模式，類似于藥物治療后獲得的反應(yīng)。一些研究已經(jīng)評估了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在治療慢性失眠中的價(jià)值，特別是低頻rTMS刺激右背外側(cè)前額葉皮層或后頂葉皮層可以有效改善失眠[25]。有研究表明，經(jīng)顱磁刺激療法是一種不良反應(yīng)較小、能有效改善失眠癥狀的物理治療方法[26]。對于老年人而言，因?yàn)殡姶碳な蔷植康亩皇侨硇缘模?jīng)顱磁刺激相對較少不良反應(yīng)，沒有對認(rèn)知的影響，也沒有藥物之間相互作用的問題，所有它具有獨(dú)特的優(yōu)勢。

其他還有物理治療手段如針灸、腦電反饋、負(fù)氧離子療法等，目前國內(nèi)外對物理治療失眠的臨床研究較少，對其療效的評估還需進(jìn)一步研究。在未來的研究中，應(yīng)該鼓勵(lì)更多的客觀數(shù)據(jù)和多中心雙盲對照研究。

2 小結(jié)