急性髓系白血病患者強化治療期血糖變異性與臨床預(yù)后的關(guān)系

李佳麗

（鄭州人民醫(yī)院輸血科，河南450053）

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是一類以造血干細胞分化受損、克隆性增殖、原始粒細胞大量聚積的一組疾病，遺傳學(xué)上表現(xiàn)為異質(zhì)性，常因基因突變導(dǎo)致造血前體細胞自我更新、增殖、分化機制紊亂而發(fā)病[1]。AML 多見于老年患者，國外報道發(fā)病中位年齡為64 歲，國內(nèi)報道自50 歲后發(fā)病率逐漸升高。由于特殊的生物學(xué)特點以及常伴有不良預(yù)后因素，AML 誘導(dǎo)緩解率低，死亡率高，準(zhǔn)確判斷預(yù)后對指導(dǎo)臨床治療具有重要意義[2]。化療是AML的主要治療方式，DA 或HA 方案是初治患者的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案，完全緩解率(CR)60%～80%，但50%～70% CR 患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，緩解后早期連續(xù)強烈化療是提高患者長期無病生存的主要措施[3]。化療藥物和糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致患者血糖異常，血糖升高可能引起患者化療藥物反應(yīng)降低、感染、影響白細胞能量供應(yīng)等，影響AML 長期緩解[4]。血糖升高對AML患者的影響是持續(xù)性的，單個時間點血糖水平不能說明血糖波動程度，可能掩蓋非持續(xù)性高血糖對機體的影響。血糖變異性(glucose variability，GV)可反映較長一段時間內(nèi)血糖波動程度，更能反映AML 強化治療期間患者血糖變化[5]。本研究選擇2013年1月—2017年3月在我院初診的誘導(dǎo)治療后完全緩解的57 例AML 患者，探討強化期血糖變異性與臨床預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 初診誘導(dǎo)治療后完全緩解AML 患者57 例，其中男性32 例，女性25 例；年齡23～74歲，中位年齡43 歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查，符合低危AML 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)初次診斷并行誘導(dǎo)化療，達到完全緩解；(3)年齡＞18 歲，性別不限；(4)強化治療前血糖和糖耐量正常；(5)對本研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急性早幼粒細胞白血病；(2)嚴(yán)重心、肝、腎、凝血系統(tǒng)功能障礙者；(3)精神疾病、認(rèn)知功能障礙者。57 例患者住院期間血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差范圍為0.3～4.3 mmol/L，中位數(shù)為1.5 mmol/L，其中31 例患者存在GV，26 例患者為NGV。GV 組和NGV組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、WBC、Hb、PLT、外周血原始細胞比例、骨髓原始細胞比例、血乳酸脫氫酶水平及FAB 分型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。GV 組與NGV 組患者強化治療前臨床參數(shù)比較見表1。

表1 GV 組與NGV 組患者臨床參數(shù)比較

1.2 治療方法 誘導(dǎo)緩解采用DA 方案(3+7)31例，采用HA 方案28 例。緩解后鞏固強化治療1～2個療程，采用中等劑量阿糖胞苷(Ara-C)聯(lián)合米托蒽醌(MTZ)或柔紅霉素(DNR)，Ara-C 1.0 g/m2，q12 h，d1 ～d3；MTZ 6 ～8 mg/m2·d，d1 ～d3；DNR 30 ～45 mg/m2·d，d1～d3。然后以標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C 聯(lián)合MTZ 或DNR 或HHT 交替強化治療6～8個療程，Ara-C 100～200 mg/m2·d，d1～d7；MTZ 6～8 mg/m2·d，d1～d3；DNR 30～45 mg/m2·d，d1～d3，HHT 2.5 mg/m2·d，d1～d7。所有患者鞏固強化治療前鞘內(nèi)注射MTX、地塞米松及阿糖胞苷，化療期間常規(guī)給予保肝、堿化尿液等治療，根據(jù)血象給予粒細胞集落刺激因子、輸注血小板、紅細胞等治療。所有患者化療結(jié)束后開始隨訪，每6個月至1年復(fù)查骨髓形態(tài)學(xué)，隨訪截止于2019年8月。

1.3 血糖變異性 于晨起空腹、早餐后2 h、午餐前、午餐后2 h、晚餐前、晚餐后2 h、晚上9 點共7個時間點采用便攜式血糖儀檢測患者手指末梢血糖值，根據(jù)患者住院期間血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差判斷是否存在GV。根據(jù)中國血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南[7]，血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差≥1.4 mmol/L 為存在GV，＜1.4 mmol/L 為不存在血糖變異(NGV)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t 檢驗，非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；生存期分析采用K-M 曲線和log-rank 分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GV 組與NGV 組臨床結(jié)局 患者化療結(jié)束后開始隨訪，隨訪時間3.6～74.8個月，中位隨訪時間52.3個月。GV 組復(fù)發(fā)率為67.74%(21/31)，高于NGV 組的38.46%(10/26)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。NGV 組中位生存時間(OS)69.3個月，無進展生存期(PFS)62.5個月，分別高于GV 組的44.6個月和43.2個月，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見圖1。

圖1 GV 組與NGV 組患者生存曲線

2.2 GV 組與NGV 組患者鞏固強化治療血液學(xué)毒副反應(yīng) GV 組患者WBC、中性粒細胞、Hb 及PLT最低值低于NGV 組，中性粒細胞減少持續(xù)時間、Hb＜60 g/L 持續(xù)時間、PLT＜20×109/L 持續(xù)時間均長于非NGV 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 GV 組與NGV 組患者強化治療血液學(xué)毒副反應(yīng)比較

2.3 GV 組與NGV 組患者鞏固強化治療其他毒副反應(yīng)比較 GV 組繼發(fā)感染、重度胃腸道毒副反應(yīng)發(fā)生率高于NGV 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，兩組神經(jīng)毒性、皮疹、肝功能異常、腎功能異常以及治療相關(guān)死亡率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 GV 組與NGV 組鞏固強化治療其他毒副反應(yīng)比較 例（%）

3 討論

GV 指血糖水平在峰值和谷值之間震蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)，既包括一日內(nèi)血糖變化，也可包括一段時間內(nèi)血糖變化，反映人體的血糖波動狀況，提供了獨立于糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h 血糖之外的血糖變化信息，是反映血糖控制情況的另一維度，與糖化血紅蛋白無顯著性差異[8]。在胰島功能健全，外周組織對胰島素敏感的情況下，機體血糖調(diào)節(jié)正常，血糖波動范圍較窄，在胰島素抵抗及胰島素β 細胞功能受損時，患者血糖波動幅度增大，超過正常值范圍，導(dǎo)致GV 增加[9]。臨床研究顯示，GV 增大與膿毒癥死亡率增加、重癥急性卒中預(yù)后不良、2型糖尿病心腦血管事件增加等顯著相關(guān)[10]。

本研究結(jié)果顯示，54.39%AML 患者血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差≥1.4 mmol/L，提示超過一半AML 患者在鞏固強化期間存在胰島素功能受損和血糖波動范圍增大，其可能的原因有:(1)AML 時正常造血功能受抑，外周血中出現(xiàn)大量幼稚細胞，肝臟容易受浸潤，引起肝細胞膜胰島素受體減少，糖利用降低，易引發(fā)血糖波動。(2)肝臟細胞功能受到白血病細胞浸潤和化療的影響，胰高血糖素滅活減少，胰高血糖素水平升高，引起血糖波動。(3)胰腺受白血病細胞浸潤，胰腺血供減少而缺血缺氧，局部氧自由基生成增加，損傷胰腺功能。(4)柔紅霉素、阿糖胞苷等藥物可抑制還原型谷胱甘肽抗氧化保護系統(tǒng)，加重缺血缺氧胰腺局部氧化應(yīng)激反應(yīng)[11-13]。

本研究結(jié)果顯示，GV 組血液學(xué)毒性作用、繼發(fā)感染和重度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于NGV 組，提示GV 升高會增加AML 患者鞏固強化期的毒副反應(yīng)發(fā)生率。對急性淋巴細胞白血病的研究顯示，血糖水平升高可能影響機體免疫功能和炎癥反應(yīng)，白細胞吞噬功能和殺菌功能明顯降低，增加感染風(fēng)險和化療并發(fā)癥的發(fā)生[14]。持續(xù)暴露于高血糖狀態(tài)下可觸發(fā)細胞保護機制對抗高血糖的毒性反應(yīng)，而GV 過大的患者間斷暴露于高血糖環(huán)境下，缺乏這種保護性機制。本研究中GV 組復(fù)發(fā)率高于NGV 組，PFS 和OS 低于NGV 組。有臨床研究顯示，血糖水平升高損害免疫功能以及高胰島素血癥可促進乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等實體腫瘤生長，改善血糖控制可改善預(yù)后[15]。兒童白血病研究發(fā)現(xiàn)，血糖控制欠佳除影響免疫功能、增加感染等并發(fā)癥外，還可減弱白血病細胞對化療的反應(yīng)性，加上高胰島素水平促進腫瘤生長作用，這些因素均削弱了化療效果[16]。

綜上所述，AML 患者鞏固強化期存在GV 可能與化療期間毒副作用增加和預(yù)后不良相關(guān)，臨床應(yīng)重視GV 的監(jiān)測，并進行及時干預(yù)，降低GV 水平，以改善患者預(yù)后。