下一代益生菌對(duì)肥胖人群腸道微生物調(diào)控作用的研究進(jìn)展

楊?yuàn)檴櫍?彤，烏日娜，丁瑞雪，楊 慧，史海粟，郭 佳，武俊瑞

（沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué)食品學(xué)院 沈陽(yáng)110866）

國(guó)家統(tǒng)計(jì)局最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：2018年我國(guó)超重人口為2 億，肥胖人口約9 000 萬(wàn)，并且肥胖癥患者數(shù)量增長(zhǎng)率持續(xù)上升，患者年齡逐漸年輕化，青少年肥胖需引起重視。肥胖已成為一種嚴(yán)峻的健康問(wèn)題，并且肥胖往往伴隨著一系列其它疾病的發(fā)生，如糖尿病、高血脂、高血壓、心腦血管疾病等，成為威脅人類(lèi)健康的首要因素[1-2]。尋找一種有效防治肥胖癥及其相關(guān)代謝性疾病的方法，成為近年來(lái)研究者廣泛關(guān)注的問(wèn)題。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖癥及其相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生，可能是因腸道菌群紊亂以及腸道內(nèi)的炎癥反應(yīng)而引起[3]。由于益生菌可緩解體內(nèi)弱炎癥反應(yīng)引起的癥狀，維持人體內(nèi)腸道微生物的平衡，因此，益生菌治療法作為一種新的方法用于治療由弱炎癥反應(yīng)以及腸道微生物紊亂引起的肥胖癥[4]。隨著高通量測(cè)序技術(shù)在腸道微生態(tài)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，越來(lái)越多的研究者發(fā)現(xiàn)，腸道微生物與肥胖癥的關(guān)系密不可分，并且在肥胖的發(fā)生、發(fā)展中起極其重要的作用。近年來(lái)研究表明，擬桿菌等下一代益生菌對(duì)肥胖癥具有更突出的預(yù)防和治療作用，期待能為肥胖癥的預(yù)防和治療提供一個(gè)潛在的靶向途徑和嶄新的方向[5-6]。

本文概述肥胖癥的發(fā)生機(jī)制以及下一代益生菌對(duì)肥胖人群腸道微生物的調(diào)控作用，期待開(kāi)發(fā)通過(guò)調(diào)節(jié)肥胖人群腸道微生物而起到良好減重效果的特異性菌種，以及特定的飲食或藥物，為肥胖癥的預(yù)防和治療提供參考。

1 肥胖與腸道菌群

1.1 肥胖概述

肥胖癥（Obesity）是由多種因素造成的全身脂肪過(guò)度積聚，常伴隨體內(nèi)多器官新陳代謝的功能紊亂，對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及青少年的生長(zhǎng)發(fā)育有不良影響[7]。此外，肥胖癥會(huì)增加患惡性腫瘤、脂肪肝以及心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[8]。目前，肥胖問(wèn)題已經(jīng)開(kāi)始引起人們的重視，相關(guān)產(chǎn)業(yè)和技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。現(xiàn)階段對(duì)于肥胖癥的治療主要通過(guò)運(yùn)動(dòng)療法、飲食療法、藥物治療或者采取手術(shù)的方法，雖然能夠達(dá)到較為理想的減肥效果，但仍然需要尋找一種健康并且長(zhǎng)期有效的方法來(lái)減少肥胖癥的發(fā)生。

1.2 肥胖的發(fā)生機(jī)制

研究表明，人體的腸道菌群具有極其復(fù)雜的調(diào)節(jié)功能，而這其中的某些微生物可能促進(jìn)能量的積累或減少能量的利用，從而誘發(fā)肥胖[9]。許文琦等[10]研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物的種類(lèi)、數(shù)量及比例的穩(wěn)定性一旦被改變，會(huì)導(dǎo)致腸道內(nèi)分泌的食欲抑制激素?cái)?shù)量減少，不能刺激下丘腦發(fā)出停止進(jìn)食的指令，因此會(huì)造成機(jī)體攝入過(guò)多能量，增加肥胖發(fā)生的幾率。此外，多種因素導(dǎo)致的腸道黏膜屏障功能受損會(huì)引發(fā)腸道通透性的改變，對(duì)代謝性內(nèi)毒素的吸收增加，引發(fā)低度炎癥和脂質(zhì)的積累。Cani 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食條件下飼喂小鼠，會(huì)導(dǎo)致小鼠肥胖并顯著降低其腸道閉鎖蛋白的表達(dá)，腸道上皮細(xì)胞黏液層被破壞，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。Paliy 等[12]研究表明，母親在懷孕期間或懷孕后超重，可能會(huì)通過(guò)飲食習(xí)慣、分娩和喂養(yǎng)方式、母乳成分以及對(duì)嬰兒腸道微生物群的影響，而增加后代超重和肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。Cremonini 等[13]研究表明，高脂飲食會(huì)破壞腸道微生態(tài)，使腸道黏液層受損，增加腸道通透性，增加肥胖癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。綜上可知，遺傳因素、能量調(diào)控失衡以及腸道通透性的改變均會(huì)導(dǎo)致肥胖癥的發(fā)生和發(fā)展，如圖1所示。

1.3 肥胖與腸道菌群關(guān)系的研究進(jìn)展

1.3.1 肥胖癥患者體內(nèi)的菌群變化 近年來(lái)，大量的研究結(jié)果顯示，腸道菌群在肥胖癥的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。Ismail 等[14]、Kalliomaki 等[15]通過(guò)對(duì)肥胖癥患者腸道微生物的分析，發(fā)現(xiàn)與正常體重人群的腸道微生物相比，肥胖癥患者的腸道微生物在數(shù)量、比例以及功能等方面都發(fā)生了改變，同時(shí)也觀察到一些與肥胖癥相關(guān)的特定細(xì)菌豐度或細(xì)菌功能的改變，這些微生物主要參與炎癥反應(yīng)的調(diào)控和維持體內(nèi)能量平衡[16]。此外，Larsen 等[17]研究發(fā)現(xiàn)超重或者肥胖患者腸道中的微生物比例與正常人的不同，且肥胖癥患者的腸道微生物多樣性更低，其中擬桿菌門(mén)的豐度較低，而厚壁菌門(mén)中的毛螺菌科以及羅氏菌屬豐度較高。Xu 等[18]、劉洋[19]對(duì)哈薩克族學(xué)齡前超重或肥胖兒童的腸道菌群進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與正常體重兒童的腸道菌群相比，肥胖兒童的厚壁菌門(mén)數(shù)量較高，擬桿菌門(mén)數(shù)量較低。Ley 等[20]通過(guò)分析遺傳性肥胖小鼠（ob/ob）的16S RNA 基因序列發(fā)現(xiàn)，小鼠的腸道微生物群落組成遺傳自母親，并且肥胖小鼠的擬桿菌門(mén)細(xì)菌豐度與正常體重小鼠的腸道微生物相比顯著下降。同時(shí)，在該試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，肥胖會(huì)使腸道微生物的多樣性下降，人為改變腸道微生物群落結(jié)構(gòu)的組成可能有助于調(diào)節(jié)肥胖個(gè)體的能量平衡。

圖1 肥胖的發(fā)生機(jī)制Fig.1 The mechanism of obesity

1.3.2 腸道微生物在肥胖癥中的作用 Gomes等[21]研究表明，腸道微生物不僅可以通過(guò)調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)吸收，幫助多糖分解，改善腸道通透性，降低炎癥反應(yīng)等方面作用，保障人體健康；而且腸道微生物與宿主的共生關(guān)系，在維持腸道屏障功能及腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等方面都起到關(guān)鍵作用[22]。

Arora 等[23]研究表明，腸道菌群與肥胖癥等代謝性疾病的發(fā)生有直接關(guān)系，并且可以調(diào)控體重、維持能量代謝平衡。如Backhed[24]教授認(rèn)為：肥胖的發(fā)生與腸道菌群有著密切的關(guān)系，對(duì)此該課題組做了大量的研究，并提出“腸道菌群是調(diào)節(jié)脂肪儲(chǔ)存的關(guān)鍵環(huán)境因素”這一觀點(diǎn)。Sanz 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖癥患者體內(nèi)的腸道菌群更容易利用宿主難以消化的多糖，在腸道內(nèi)通過(guò)發(fā)酵，使其分解成易于宿主吸收和利用的小分子物質(zhì)，如單糖和短鏈脂肪酸，并轉(zhuǎn)化成脂質(zhì)，造成脂肪的過(guò)度積累。李旻[26]研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物可以通過(guò)某些機(jī)制調(diào)節(jié)脂肪存儲(chǔ)和腸道黏膜的通透性，進(jìn)而對(duì)肥胖產(chǎn)生直接影響。

2 下一代益生菌

2.1 下一代益生菌概述

下一代益生菌是指食品工業(yè)中從未使用過(guò)的微生物屬和物種。目前，已經(jīng)在與健康相關(guān)的腸道細(xì)菌中搜索了候選菌，包括糞桿菌屬、梭狀芽孢桿菌屬、擬桿菌屬和阿克曼菌屬的菌株以及基因修飾菌株（通常是具有新的有益健康特性的乳球菌）[27-30]，如表1所示。

表1 下一代益生菌種類(lèi)及功能機(jī)制Table 1 Species and functional mechanisms of next generation probiotics

2.2 下一代益生菌研究進(jìn)展

近年來(lái)，隨著研究的逐漸深入，下一代益生菌開(kāi)始作為新的預(yù)防和治療工具出現(xiàn)。Chang 等[50]研究表明，下一代益生菌將用于特定炎癥相關(guān)疾病的靶向治療，并強(qiáng)調(diào)下一代益生菌和正常腸道菌群對(duì)維持腸道完整性和體內(nèi)平衡具有重要作用。下一代益生菌是一把“雙刃劍”，如類(lèi)桿菌，既是一種重要的病原體，也被作為下一代益生菌廣泛研究[30]，因此對(duì)下一代益生菌的安全性評(píng)價(jià)十分重要。在歐盟，歐洲食品安全局（EFSA）負(fù)責(zé)新食品的安全評(píng)估，包括下一代益生菌的安全性評(píng)估，評(píng)估的關(guān)鍵要素是明確物種分類(lèi)，通過(guò)全基因組序列分析完整菌株特征，以檢測(cè)毒力相關(guān)基因、抗生素抗性及其它潛在的不良代謝特征[51]。Saarela[30]研究表明，由于許多下一代益生菌產(chǎn)品在生產(chǎn)和配方方面存在技術(shù)挑戰(zhàn)，因此不太可能將其納入實(shí)際食品中，而它們更可能作為補(bǔ)充劑出現(xiàn)在食品中。而且，下一代益生菌對(duì)消費(fèi)者群體的適用性和安全性可能比傳統(tǒng)益生菌受到更大的限制，因此需要仔細(xì)選擇目標(biāo)消費(fèi)者群體和適用條件[30]。

3 下一代益生菌對(duì)肥胖的調(diào)控機(jī)制

3.1 促進(jìn)碳水化合物代謝

最近，一項(xiàng)關(guān)于肥胖癥和糖尿病飲食治療的試驗(yàn)表明，超重和肥胖的受試者中阿克曼菌（A．muciniphila）的數(shù)量與脂肪細(xì)胞直徑、腰圍與臀圍比例以及空腹血糖水平呈負(fù)相關(guān)，體內(nèi)阿克曼菌的數(shù)量越多，受試者就會(huì)表現(xiàn)出更健康的代謝狀態(tài)，尤其在體脂分布和空腹血糖水平等方面，并且在低熱量飲食6 周后，受試者的血脂以及血糖等方面得到明顯改善，而且體內(nèi)阿克曼菌的豐度顯著上升[52]。此外，有研究顯示，伴有肥胖癥狀的2型糖尿病患者在口服二甲雙胍藥物降低血糖的同時(shí)，還能夠提高腸道內(nèi)阿克曼菌的豐度，使肥胖狀態(tài)得到緩解[53-55]。另一種下一代益生菌——多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）具有很強(qiáng)的多糖分解能力，使其能夠?qū)⑵渌⑸镫y以利用的多糖分解成單糖或其它易于宿主吸收的小分子物質(zhì)；而且多形擬桿菌代謝多糖的中間產(chǎn)物，還可為宿主提供營(yíng)養(yǎng)[56-57]。蔡艷等[58]對(duì)多形擬桿菌的減肥作用及毒理性進(jìn)行研究，利用從人體腸道中提取、分離和鑒定得到的1 株多形擬桿菌進(jìn)行后續(xù)試驗(yàn)。建立高脂飲食的大鼠肥胖模型，利用多形擬桿菌菌液給大鼠灌胃，25 d 后測(cè)定大鼠的體重及腸道內(nèi)多形擬桿菌的數(shù)量變化情況。結(jié)果表明，與灌胃生理鹽水的模型組相比，灌胃多形擬桿菌菌液的大鼠體重增長(zhǎng)緩慢，具有顯著性差異（P＜0.05），且體內(nèi)多形擬桿菌數(shù)量多于模型組，也具有顯著性差異（P＜0.05）。由此可以推測(cè)，下一代益生菌可以通過(guò)調(diào)節(jié)碳水化合物代謝，對(duì)肥胖起到調(diào)節(jié)作用。

3.2 調(diào)控能量代謝

當(dāng)機(jī)體日常所需的能量小于每日攝入能量時(shí)，就會(huì)造成能量的過(guò)度積累，從而導(dǎo)致超重或者肥胖。有研究表明，多形擬桿菌對(duì)肥胖的調(diào)控作用不僅體現(xiàn)在其突出的多糖降解能力上，而且能夠影響宿主的能量代謝[59]。Hooper 等[57]采用高密度寡核苷酸芯片法 （High-density oligonucleotide microarray），利用激光顯微切割捕獲系統(tǒng)定位并取出發(fā)生這一系列響應(yīng)的特定細(xì)胞區(qū)域，對(duì)接種多形擬桿菌后引起的轉(zhuǎn)錄響應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)，然后利用定量逆轉(zhuǎn)錄PCR（qRT-PCR），以及接種其它菌群檢測(cè)來(lái)判定是否由多形擬桿菌，而不是其它菌群引發(fā)的轉(zhuǎn)錄響應(yīng)，試驗(yàn)結(jié)果表明多形擬桿菌影響宿主營(yíng)養(yǎng)吸收和消化的相關(guān)酶和基因的表達(dá)，進(jìn)而控制宿主能量代謝。將高脂飲食條件下飼喂的小鼠灌胃多形擬桿菌菌液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其體重沒(méi)有顯著變化。在人類(lèi)的肥胖癥治療中也已經(jīng)證實(shí)了類(lèi)似的生物調(diào)節(jié)模式[60]，即飲食影響腸道微生物群的組成，進(jìn)而影響營(yíng)養(yǎng)吸收和能量代謝[36，61]。

3.3 改善腸道通透性

高脂肪攝入會(huì)破壞腸道屏障完整性，導(dǎo)致促炎性腸道易位，而研究表明采用阿克曼菌治療可以幫助恢復(fù)腸道屏障的完整性，以防止內(nèi)毒素血癥的發(fā)生[36]。在對(duì)阿克曼菌的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究時(shí)，研究者們發(fā)現(xiàn)阿克曼菌產(chǎn)生的細(xì)胞外囊泡能夠抑制結(jié)腸上皮促炎細(xì)胞因子IL-6 的分泌，減少結(jié)腸壁炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，及時(shí)修復(fù)并更新受損的腸道黏液層，使其厚度增加，進(jìn)而改善腸道的通透性，減少代謝性內(nèi)毒素的吸收，降低宿主循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)炎性因子的濃度水平，從而在一定程度上緩解肥胖癥狀[62-63]。有研究表明脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）可以通過(guò)恢復(fù)腸道微生物群多樣性和重新構(gòu)建腸屏障來(lái)緩解相關(guān)綜合征[63-64]。卵形擬桿菌（Bacteroides ovatus）可以在木聚糖的刺激下可分別產(chǎn)生KgF-2 或TGF-β，從而縮短結(jié)腸長(zhǎng)度，并改善腸道通透性[65-66]。值得注意的是，在Hsiao等[67]、Tan 等[68]的研究中，脆弱鏈球菌NCTC934 表現(xiàn)出對(duì)腸道完整性的顯著影響，可以間接推斷，脆弱鏈球菌可以通過(guò)改變腸道通透性來(lái)緩解肥胖。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著高通量測(cè)序技術(shù)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)等高新技術(shù)在腸道微生態(tài)領(lǐng)域的應(yīng)用，大量研究表明，腸道微生物對(duì)于維持人體健康具有重要意義，并且腸道微生物與多種疾病有著密切的聯(lián)系，可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，進(jìn)而有效地治療相關(guān)疾病。已有相關(guān)研究表明[35]，可以通過(guò)人為調(diào)節(jié)腸道微生物的組成對(duì)某些疾病進(jìn)行預(yù)防或治療。與傳統(tǒng)益生菌相比，下一代益生菌的突出功能表現(xiàn)為具有治療作用，值得研究者進(jìn)一步探索，然而相關(guān)試驗(yàn)仍然停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)層面，需進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。未來(lái)，期待可以利用下一代益生菌開(kāi)發(fā)出能夠治療肥胖癥的特異性菌種，或?qū)⑾嚓P(guān)菌種移植腸道，以期獲得更好的治療效果，為治療肥胖癥提供一種更加安全、健康、有效的新方法。