神經(jīng)皮膚黑變病伴復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作1例報告并文獻復(fù)習(xí)

周峰 鄭重 解飛 葛留鎖 李冬智 葛燕 宋杉 桑林

(北京豐臺醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100070)

神經(jīng)皮膚黑變病(NCM)是一種臨床罕見的疾病，特點是柔腦膜上存在良性或惡性黑素細胞腫瘤，伴有巨大或多發(fā)的先天性黑色素痣(CMN)。在患者的腦或脊髓的柔腦膜中可發(fā)現(xiàn)呈結(jié)節(jié)狀或彌散性分布的黑素細胞。在伴有高風(fēng)險的CMN患兒中，有約3%～10%的患兒進展為有臨床癥狀的NCM患者。皮膚黑色素痣通常在出生時即存在，NCM患者在出生后2年內(nèi)會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如顱內(nèi)壓增高、腦積水、腫塊、癲癇發(fā)作、脊髓受壓等[1-2]?，F(xiàn)結(jié)合文獻，對1例神經(jīng)皮膚黑變病伴復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作的患兒進行分析。

1 資料與方法

1.1病例資料 患兒女，3歲4個月，主因“發(fā)作性愣神、咂嘴36個月，發(fā)作性點頭15個月”入院?；純河?6個月前(4月齡)無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性"愣神"，伴咂嘴，數(shù)秒鐘后緩解，后每半月發(fā)作數(shù)次，未行進一步治療。30個月前出現(xiàn)發(fā)作頻率增加，每周≥10次，表現(xiàn)為發(fā)作性愣神，顏面部恐慌感，雙眼發(fā)紅，同時伴有咂嘴等口周自動癥，偶有雙上肢快速抖動，約10 s后緩解。至醫(yī)院就診，診斷為"癲癇"，予以口服“奧卡西平口服液、開浦蘭”聯(lián)合控制，效果不佳。19個月前加用苯巴比妥，上述發(fā)作消失。15個月前患兒出現(xiàn)發(fā)作性點頭，頻率逐漸增加，再次行腦電圖檢查考慮為另一種發(fā)作形式。既往史：無特殊。無陽性家族史。生長發(fā)育較同齡兒差，約1歲會走，能扶住下行走，現(xiàn)能發(fā)聲、成詞，言語表達不清晰。

1.2體格檢查 神清，精神可，能發(fā)聲、成詞，言語表達不清晰。雙瞳等大等圓，左∶右=3 mm∶3 mm，對光反射靈敏，面紋對稱，伸舌居中。頸軟，克氏征陰性。四肢活動自如，肌力查體不合作，肌張力正常，生理反射正常引出，雙側(cè)Hoffman征(-)，雙側(cè)巴氏征(-)。全身皮膚、粘膜多處片狀黑斑，部分黑斑可見毛發(fā)。

1.3輔助檢查 頭顱核磁共振(MRI)顯示右側(cè)杏仁核病變(圖1)。腦電圖：異常幼兒腦電圖。背景活動偏慢，廣泛性及多灶性棘慢波、多棘慢波發(fā)放。發(fā)作期為右額顳節(jié)律改變起始。正電子發(fā)射斷層成像(PET)顯示右側(cè)額、顳葉代謝減低(圖2)。MRI-PET融合顯示右側(cè)杏仁核高信號，相應(yīng)部位代謝減低(圖3)?；驒z測結(jié)果：癲癇及相關(guān)發(fā)作性疾病基因檢測到ABCC8、SCN9A基因變異，父親未發(fā)現(xiàn)變異，母親均為雜合；遺傳性皮膚病基因檢測到APC、IL17F基因變異，父親均為雜合，母親未發(fā)現(xiàn)變異。但上述基因變異均與患兒表型不符。結(jié)合患兒病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查，診斷為神經(jīng)皮膚黑變病，難治性癲癇。

注：兩圖分別為磁共振液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)軸位、冠位，顯示左側(cè)杏仁核高信號。

圖2 PET-CT顯示右側(cè)額、顳較大范圍代謝減低

圖3 MRI-PET融合顯示右側(cè)杏仁核高信號，相應(yīng)部位代謝減低

1.4手術(shù) 術(shù)中分離外側(cè)裂，側(cè)裂靜脈保留在額側(cè)，經(jīng)外側(cè)裂向下至下環(huán)島溝，沿下環(huán)溝離斷顳干進入顳角。切除海馬頭、體部后，于海馬頭與杏仁核交界處見杏仁核病變，呈黑色，質(zhì)軟韌，血供一般，無明顯包膜，與周圍組織界限清。予以切除杏仁核病變約2.5 cm×2 cm×2 cm大小。術(shù)后病理結(jié)果(圖4)：鏡下見腦實質(zhì)內(nèi)呈團簇狀彌漫增生的腫瘤細胞，部分繞血管周分布，細胞分化好，大小一致，胞漿內(nèi)見黑色素沉著，未見明顯核分裂，符合黑色素細胞增生性病變。術(shù)后目前隨訪1年，無臨床癲癇發(fā)作。

圖4 術(shù)后病理結(jié)果

2 討 論

神經(jīng)皮膚黑變病由Rokitansky于1861年首先報道，Van Bogaert于1948年將其正式命名為神經(jīng)皮膚黑變病。其發(fā)病機制尚未完全闡述清楚，普遍認為是一組源于外胚層組織發(fā)育異常的先天性疾病。胚胎發(fā)育早期外胚層神經(jīng)板發(fā)育為神經(jīng)嵴，進一步發(fā)育為腦、脊髓等，外胚層余下的表面部分衍化成皮膚，由于胚胎早期細胞增殖衍化活躍，衍生為黑色素細胞的外胚層組織在遺傳因素的影響下，細胞異常增殖導(dǎo)致生后中樞神經(jīng)系統(tǒng)及皮膚受累[3-4]。

神經(jīng)皮膚黑變病一般無家族遺傳史，多呈散發(fā)，好發(fā)于2歲以下的嬰幼兒，成人發(fā)病者少見[5]。也有學(xué)者認為，神經(jīng)皮膚黑變病是由腦膜黑色素細胞增生所致，其中包括彌漫性/局灶性黑色素細胞瘤或者惡性黑色素瘤，因此患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀所出現(xiàn)的時間通常呈兩個高峰：<2歲(多數(shù))或20～30歲[6]?；趪鴥?nèi)外現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示此病無性別和種族差異。因病變部位不同而呈現(xiàn)不同的臨床癥狀。多數(shù)患兒表現(xiàn)為進行性加重的顱內(nèi)壓增高、腦積水，查體可見患兒智力發(fā)育遲滯、前囟飽滿等。另外患兒可出現(xiàn)癲癇發(fā)作、腦膜刺激征陽性。成年人多表現(xiàn)為頭痛、局灶性感覺和運動障礙、顱神經(jīng)麻痹(尤其多見于第Ⅵ和Ⅶ對顱神經(jīng))。隨著病情進展，可進一步出現(xiàn)運動功能失調(diào)、行走不穩(wěn)，脊髓受壓導(dǎo)致截癱，黑色素瘤影響腦脊液回流導(dǎo)致梗阻性腦積水等[7]。另外，NCM可并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他疾病，高達10%的NCM患者合并Dandy-Walker綜合征，預(yù)后極差[8]。約有2/3的NCM患者皮膚可見巨大型先天性黑色素痣，另外有少數(shù)的患者無巨大病變卻可見多發(fā)性黑色素痣。J.N.Kadonaga等[9]報道了39例NCM患者，66%的患者皮膚可見巨大黑色素痣，直徑超過20 cm，多位于軀干后軸線(如頭頸部、背部、腰部、臀部等)；34%的患者皮膚可見斑片狀、帽狀或墊肩樣分布的散發(fā)黑色素沉著，或者呈“衛(wèi)星灶”狀散在地分布于全身皮膚。

關(guān)于神經(jīng)皮膚黑變病的診斷標準，1972年由Fox首先提出：(1)巨大/多發(fā)的黑色素痣合并軟腦膜黑色素沉積或黑色素瘤；(2)皮膚病灶無惡性改變；(3)除腦膜外，其他臟器無惡性黑色素瘤。J.N.Kadonaga等[9]于1991年根據(jù)NCM的臨床特點，提出了改進的診斷標準并被廣泛應(yīng)用于臨床：(1)皮膚可見巨大先天黑色素痣(成人：直徑≥20 cm；新生兒/嬰幼兒：頭部直徑≥9 cm，或軀干直徑≥6 cm),或者多發(fā)性黑色素痣(≥3個)伴有軟腦膜黑色素沉積或者黑色素瘤；(2)如腦膜病損是良性，則沒有皮膚黑色素瘤的證據(jù)亦可診斷；(3)如皮膚病損是良性，則沒有腦膜黑色素瘤的證據(jù)亦可診斷。

神經(jīng)皮膚黑變病的常規(guī)化驗檢查通常無特異性表現(xiàn)。因MRI檢查對黑色素沉積比較敏感，故而成為診斷NCM的首選檢查方法。平掃MRI可見病變在T1像呈高信號，T2像呈低信號；增強MRI可見病變部位信號強化。K.Jakchairoongruang等[10]對80例NCM患者的MRI表現(xiàn)加以總結(jié)，認為杏仁核、腦橋和小腦是NCM最常見的位置，然后是大腦皮層、丘腦、中腦和延髓。也有部分患者磁共振顯示無明顯病灶[11]。

目前對于NCM的治療，尚無特效的治療方法。對于腦外的皮膚病變，可采取皮膚激光治療或手術(shù)切除局部病灶。對于局限的腦膜黑色素瘤患者，可早期行手術(shù)切除治療。另外，對于NCM導(dǎo)致的各種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如顱內(nèi)壓增高、癲癇發(fā)作、智力障礙、精神障礙、癱瘓等，可予以相應(yīng)的對癥支持治療。合并腦積水的患者可行腦室-腹腔分流術(shù)以降低顱內(nèi)壓力。局灶性癲癇患者可行癲癇病灶切除術(shù)并口服抗癲癇藥物對癥治療[1]。其他治療：曾有學(xué)者采用索拉非尼、替莫唑胺進行治療，但效果不理想。目前認為，80%的兒童神經(jīng)皮膚黑變病由NRAS基因突變所致[12]，而成人神經(jīng)皮膚黑變病由GNAQ和GNAll基因突變所致[13]。近期T.Rouillé等[14]報道了皮內(nèi)MEK/Akt抑制劑可以作為新輔助療法治療NRAS突變引起的先天性黑素細胞痣，但仍處于試驗評價中。J.N.Kadonaga等[9]對39例NCM患者進行回顧性分析，從首發(fā)的臨床癥狀出現(xiàn)開始，平均生存時間僅為6.5個月，超過半數(shù)的患者在首發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)后3年內(nèi)死亡。G.W.J.Makin等[15]曾經(jīng)對5例腦膜黑色素瘤患者進行化療、放療，但全部在8個月內(nèi)死亡。另外，對于NCM患者來講，有影像學(xué)改變而無癥狀者，預(yù)后難以預(yù)測；有臨床癥狀者，即使未發(fā)現(xiàn)惡性病變，預(yù)后也不良；合并有惡性腦膜黑色素瘤者，預(yù)后更差。