氯氮平和奧氮平所致精神分裂癥患者體重增加和脂代謝異常的治療進展

康 麗，王海霞，柳貴明，鮑天昊

（昆明醫(yī)科大學附屬精神衛(wèi)生中心，云南省精神病醫(yī)院，云南 昆明 650224*通信作者：鮑天昊，E-mail：baotianhao@126.com）

氯氮平是一種苯二氮?類抗精神病藥，奧氮平是氯氮平的衍生物。氯氮平對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀都有很好的效果，鎮(zhèn)靜作用在第二代抗精神病藥中最強，錐體外系副反應、遲發(fā)性運動障礙和高催乳素血癥的發(fā)生率低，并能降低精神分裂癥患者的自殺風險［1］。但長期應用氯氮平可引起粒細胞缺乏、體重增加、血脂升高，從而導致代謝綜合征，增加罹患高血壓、心腦血管疾病和猝死的風險［2］，嚴重影響患者的治療依從性。研究顯示，約有三分之一的精神分裂癥患者伴發(fā)代謝綜合征，慢性病患病率高達69%［3］。精神分裂癥患者中肥胖、2型糖尿病和高膽固醇血癥的患病率比普通人群高3～5倍［4］，因心血管疾病而死亡的可能性是普通人群的兩倍［5］。因此，本文就氯氮平和奧氮平治療精神分裂癥所致體重增加和脂代謝異常的治療進展做一定性系統(tǒng)綜述，為臨床治療和未來研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

1.1.1 資料來源

檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed，對2000年1月-2020年12月國內(nèi)外有關(guān)精神分裂癥患者因服用氯氮平和奧氮平所致體重增加、脂代謝異常的研究進行收集與歸納。

1.1.2 檢索策略

中文檢索以“精神分裂癥”“抗精神病藥物”“氯氮平”“奧氮平”“體重增加”“脂代謝異?！睘橹黝}詞進行檢索，英文檢索以“Schizophrenia”“Antipsychotic Drugs”“Clozapine”“Oanzapine”“Weight Gain”“Abnormal Lipid Metabolism”為主題詞進行檢索。中文檢索式：精神分裂癥and抗精神病藥物+氯氮平+奧氮平and體重增加+脂代謝異常；英文檢索式：（“Schizophrenia”O(jiān)R“Schizophrenias”O(jiān)R“Schizophrenic Disorders”O(jiān)R“Disorder，Schizophrenic”O(jiān)R“Disorders，Schizophrenic”O(jiān)R“Schizophrenic Disorder”O(jiān)R“Dementia Praecox”）AND（“Antipsychotic Agents”O(jiān)R“Clozapine”O(jiān)R“Clozaril”O(jiān)R“Leponex”O(jiān)R“Olanzapine”）AND（“Weight Gain”O(jiān)R“Gain，Weight”O(jiān)R“Gains，Weight”O(jiān)R“Weight Gains”O(jiān)R“Lipid Metabolism Disorders”O(jiān)R“Lipid Metabolism Disorder”O(jiān)R“Metabolism Disorder，Lipid”O(jiān)R“Metabolism Disorders，Lipid”）。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：①研究對象為符合精神分裂癥診斷標準的患者；②研究內(nèi)容為服用奧氮平或氯氮平后所致體重增加、脂代謝異常患者的治療，包括藥物治療、中醫(yī)治療等；③中英文文獻。排除標準：①重復發(fā)表或重復檢出的文獻；②無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評估

由2名研究者獨立進行文獻檢索，再交叉審核，綜合檢出文獻，若對是否納入存在爭議，征求指導老師的意見。并由2名研究者分別進行篩選和質(zhì)量評估，通過閱讀題目及摘要進行初步篩選，再通過閱讀全文，嚴格按照納入排除標準篩選符合要求的文獻。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻基本情況

初步檢索共獲取文獻3 781篇，其中英文文獻2 861篇，中文文獻920篇。通過排除重復文獻、閱讀文題和摘要，篩選出文獻388篇；通過閱讀全文，排除354篇細節(jié)內(nèi)容不符合要求的文獻，最終共納入文獻34篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 藥物治療

2.2.1 二甲雙胍

當患者脂代謝異常無法改善，但不適合換用抗精神病藥物時，可給予相應的藥物治療，目前使用較多的是降糖藥，尤其是二甲雙胍。二甲雙胍作為肝臟選擇性胰島素增敏劑，具有預防和控制代謝紊亂的潛在作用。短期和中期的隨機對照試驗結(jié)果表明，二甲雙胍可以改善體重、空腹血糖和其他血糖控制指標以及總膽固醇和其他脂質(zhì)代謝指標［6］。陶鋒［7］將64例首發(fā)精神分裂癥患者隨機分為奧氮平聯(lián)合二甲雙胍組（研究組）和單用奧氮平組（對照組），治療12周后研究組的體重、BMI、TG均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。提示二甲雙胍可能有助于改善精神分裂癥患者服用奧氮平所致的體重增加。Wang等［8］研究顯示，二甲雙胍可減輕奧氮平所致體重增加的精神分裂癥患者的肝脂肪含量。這可能與部分糖脂代謝指標的改善有關(guān)。

2.2.2 奧利司他

奧利司他通過阻斷腸道內(nèi)腔中的胰酶脂肪酶來抑制卡路里吸收，從而防止脂肪通過腸道運輸?shù)窖褐?。Tchoukhine等［9］研究表明，予氯氮平或奧氮平治療后導致體重增加的患者服用奧利司他后，僅在男性中引起中等程度的體重減輕。對于在前16周內(nèi)對奧利司他無反應的患者，繼續(xù)治療可能沒有任何其他益處。奧利司他似乎是安全的選擇，可作為經(jīng)抗精神病藥物治療的肥胖或超重男性精神病患者的體重控制手段［10］。以上研究均證實了奧利司他對經(jīng)氯氮平或奧氮平治療后體重增加的男性精神病患者有效，但對于是否有助于改善女性患者的體重增加，有待進一步研究。

2.2.3 托吡酯

托吡酯是一種心境穩(wěn)定劑，通過強化γ-氨基丁酸能阻斷Ca+通道，抑制胃腸蠕動，減少攝食，增加能量消耗，引起惡心和厭食，從而減輕體重。焦清艷等［11］研究顯示，托吡酯聯(lián)合奧氮平有助于降低首發(fā)精神分裂癥患者單一使用奧氮平引起的脂代謝異常的風險。Zheng等［12］研究表明，抗精神病藥聯(lián)用托吡酯是精神分裂癥患者癥狀改善和體重減輕的一種有效且安全的選擇，托吡酯輔助給藥的推薦劑量為150 mg/d或更低，但需進一步評估劑量。

2.2.4 阿立哌唑

阿立哌唑是第二代抗精神病藥，其所致體重增加、錐體外系副反應等發(fā)生率低，患者耐受性較好。丁兆猛等［13］將240例難治性精神分裂癥患者分為對照組和觀察組，對照組接受氯氮平治療，觀察組接受阿立哌唑聯(lián)合氯氮平治療，結(jié)果表明阿立哌唑聯(lián)合氯氮平可能有助于降低難治性精神分裂癥患者脂代謝異常的風險。Obayashi等［14］研究顯示，當服用抗精神病藥物引起脂代謝異常或者療效不佳時，改用阿立哌唑可能會為慢性精神分裂癥患者帶來更好的預后。

2.2.5 利拉魯肽

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑利拉魯肽能輕微延長胃排空時間，通過減輕饑餓感、減少能量攝入以降低體重和體脂量。Svensson等［15］的一項隨機試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，采用利拉魯肽治療16周可降低接受氯氮平或奧氮平治療的超重或肥胖型精神分裂癥患者的體重，并改善其糖代謝紊亂。Siskind等［16］研究表明，GLP-1受體激動劑對于抗精神病藥物相關(guān)的體重增加特別是接受氯氮平或奧氮平治療的患者有效且可耐受。GLP-1受體激動劑還具有降低主要心血管不良事件的風險［17］。但目前對于GLP-1受體激動劑的常規(guī)使用建議很少，需進一步研究。

2.2.6 姜黃素

氯氮平可以激活SREBP途徑并增強下游脂肪生成，而姜黃素是姜黃的主要活性化合物，具有降血脂的特性［18］。已有研究表明，姜黃素可以通過調(diào)節(jié)SREBP途徑在高脂飲食小鼠模型中拯救肥胖并減少脂肪生成［19］。Liu等［20］研究了姜黃素對氯氮平誘導的脂質(zhì)紊亂的保護作用，并分析了肝脂質(zhì)代謝中關(guān)鍵成分的表達，結(jié)果顯示，采用氯氮平治療4周后，患者血脂水平升高并導致肝脂質(zhì)蓄積，而姜黃素的聯(lián)合治療減輕了氯氮平引起的血脂異常。姜黃素可以通過直接與AMP激活蛋白激酶結(jié)合來維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，提示輔助使用姜黃素可能是一種有前景的藥物誘導脂肪形成的預防策略。

2.2.7 金剛烷胺

Praharaj等［21］研究支持金剛烷胺有助于減輕奧氮平誘導的體重增加，且效果優(yōu)于安慰劑。Zheng等［22］薈萃分析表明，輔助性藥物金剛烷胺似乎是減輕精神分裂癥患者抗精神病藥物所致體重增加的有效選擇，不過需要更多的RCT來指導臨床建議。

2.2.8 黃連素

瞬態(tài)受體潛在類香草素1型（TRPV1）通道是新陳代謝性疾病的治療靶標。黃連素是TRPV1的調(diào)節(jié)劑，已被證明具有抗肥胖和抗糖尿病的潛力。研究表明，在精神病患者中補充黃連素可能是減少抗精神病藥物代謝不良反應的預防方法［23-24］。

2.2.9 H2受體拮抗劑

組胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，可調(diào)節(jié)能量和攝食行為。瘦素是一種降低食欲的激素，組胺在瘦素上起調(diào)節(jié)作用。Sacchetti等［25］研究表明，尼扎替丁治療可能是預防和減少精神分裂癥患者體重增加的有效策略。但 Kishi等［26］研究得出，H2受體拮抗劑輔助治療不能改善服用抗精神病藥物后引起的體重增加。Poyurovsky等［27］研究也表明，法莫替丁在預防和減輕接受奧氮平治療的首發(fā)精神分裂癥患者的體重增加方面無效。關(guān)于H2受體拮抗劑對使用抗精神病藥物后產(chǎn)生代謝綜合征的治療有效性仍存在爭議，近幾年的研究也很少，未來的研究應進行長期追蹤隨訪，并通過更大的樣本產(chǎn)生更多的安全性數(shù)據(jù)。

2.2.10 納曲酮

Tek等［28］研究表明，納曲酮使一組服用奧氮平的精神分裂癥患者體重急劇減輕，但單獨使用納曲酮不會對未服用抗精神病藥物的肥胖或超重個體產(chǎn)生明顯的體重減輕作用。納曲酮和安非他酮聯(lián)合治療肥胖也有相關(guān)研究報道，不過在心血管安全方面存在爭議［29］。因此，還需對納曲酮的臨床應用進一步研究。

2.2.11 瑞波西汀

瑞波西汀是一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑，是一種抗抑郁藥和抗焦慮藥。Amrami-Weizman等［30］研究顯示，瑞波西汀可改善奧氮平誘導的體重增加相關(guān)的部分代謝和內(nèi)分泌指標。在Zheng等［31］的薈萃分析中，瑞波西汀似乎可以減輕精神分裂癥患者抗精神病藥物引起的體重增加。瑞波西汀在預防奧氮平引起的體重增加和心臟代謝性疾病中的潛在作用值得進一步的大規(guī)模長期研究。

2.3 中醫(yī)治療

中醫(yī)領(lǐng)域普遍認為高脂血癥屬于中醫(yī)“痰濁”和“血淤”的范疇，因此，本著疏肝健脾補腎化痰祛淤的主要原則，楊媛［32］的研究結(jié)果顯示，中藥二陳湯合桃紅四物湯有助于改善精神分裂癥患者的脂代謝異常。張世應等［33］自擬疏肝解郁、清熱化痰、安神定志的舒肝定志湯對奧氮平所致精神分裂癥患者體重增加及糖脂代謝紊亂進行治療，結(jié)果表明二甲雙胍聯(lián)合舒肝定志湯可減輕奧氮平所致精神分裂癥患者體重增加及糖脂代謝紊亂的不良影響。此外，埋線治療、六郁湯均能在一定程度上改善抗精神病藥物所致的精神分裂癥患者脂代謝異常［34］。

3 小結(jié)與展望

目前對于氯氮平和奧氮平引起的體重增加、脂代謝異常的預防和治療，主要有藥物治療和生活干預兩種方法。相對于藥物治療，生活干預的效果略弱。在藥物治療中，二甲雙胍國內(nèi)外皆比較推崇；奧利司他、托吡酯、阿立哌唑、利拉魯肽、姜黃素、黃連素均有一定療效；中醫(yī)治療因其副作用較小而顯示出一定的優(yōu)越性。臨床醫(yī)生應督促患者養(yǎng)成健康的飲食習慣、進行有計劃的體育鍛煉；應謹慎選擇藥物，尤其對于具有糖脂代謝紊亂家族史或個人史、腹部肥胖癥以及體重過度波動的個體；定期進行體重指數(shù)、血糖和脂質(zhì)等代謝指標的檢測，在脂代謝紊亂或體重異常增加時換用或聯(lián)用藥物。