藥物洗脫球囊在冠狀動(dòng)脈原位病變中治療新進(jìn)展

張銘娛，紀(jì)征，李霞，王兆翔

(河北省唐山市工人醫(yī)院心內(nèi)一科，河北 唐山 063000)

0 引言

隨著冠脈介入技術(shù)日益發(fā)展，第二代藥物洗脫支架(DES)已經(jīng)成為冠心病患者非藥物治療的主流手段，但支架內(nèi)再狹窄(ISR)、晚期支架內(nèi)血栓及長期雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)帶來的高出血風(fēng)險(xiǎn)仍未得到完美解決。藥物洗脫球囊(DEB)可在最大程度上減少對冠脈解剖的影響、降低ISR及晚期支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)、盡可能縮短DAPT時(shí)間，為介入醫(yī)生帶來新的希望。最新的ESC/EACTS指南將藥物球囊治療ISR作為ⅠA類推薦[1]，我國專家共識(shí)則更為廣泛的將小血管病變、分叉病變、大血管病變等納入藥物球囊治療適應(yīng)癥[2]，就DEB的作用機(jī)制及單獨(dú)在de-novo病變中的研究進(jìn)展作一綜述，以期為冠心病患者的臨床治療提供思路。

1 DEB的結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、特點(diǎn)

DEB主要由球囊、抗血管內(nèi)膜增殖藥物和載體組成。球囊通常選擇順應(yīng)性球囊或半順應(yīng)性球囊。紫杉醇具有良好的脂溶性，經(jīng)球囊加壓擴(kuò)張與血管表面相接觸后，便迅速、均勻的進(jìn)入血管壁，通過穩(wěn)定抑制平滑肌細(xì)胞增殖、遷移和表型改變而發(fā)揮抗血管內(nèi)膜炎性反應(yīng)、預(yù)防ISR作用。同時(shí)由于紫杉醇抗增殖作用所需的局部高濃度持續(xù)時(shí)間較短，有利于血管壁內(nèi)皮化的快速進(jìn)行，從而也可避免血栓的發(fā)生。載體是DEB的關(guān)鍵組成部分之一，親水性物質(zhì)(如碘普羅胺)能提高疏水性物質(zhì)紫杉醇的生物利用度，減少藥物轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的損失量。DEB相較于支架而言可避免由于長期金屬、聚合物置入而引起內(nèi)膜增生和持續(xù)炎癥反應(yīng)，縮短DAPT時(shí)間(僅需1～3個(gè)月)。

2 DEB在冠脈原位病變介入治療中的應(yīng)用

2.1 小血管病變(SVD)

表1 DEB較于DES的優(yōu)勢

冠狀動(dòng)脈小血管多位于冠脈中遠(yuǎn)端或分支，經(jīng)定量冠狀動(dòng)脈造影(QCA)示“參照血管直徑≤2.75mm”。因血管管腔較小，對增生的耐受性差，故而SVD患者更易出現(xiàn)ISR、支架內(nèi)血栓形成、夾層等[3]。BELLO 研究共收入DEB組90例和DES組92例。6個(gè)月造影隨訪顯示，在晚期管腔丟失(LLL)方面，DEB組顯著低于DES組，而兩組在靶病變再次血運(yùn)重建(TLR)率、主要心血管不良事件(MACE)率、ISR率療效相當(dāng)。2年后隨訪發(fā)現(xiàn)，DEB組MACE發(fā)生率更低(14.4% vs. 30.4%，P=0.015)，TLR率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(6.7% vs. 13%，P=0.14)。2012年發(fā)起的BASKET-SMALL 2研究[4-5]將保證預(yù)擴(kuò)張良好和避免“地理缺失”的新理念作為納入研究的先決條件，其中DEB組382例和DES組367例。這項(xiàng)研究于12個(gè)月隨訪時(shí)，DEB組和DES組的MACE、TLR、心源性死亡、出血事件的發(fā)生率相似，證明DEB對于SVD的療效非劣于DES，并指出與永久支架植入術(shù)相比，藥物球囊潛在的長期獲益尚需要2-5年才能看到。該研究還發(fā)起一項(xiàng)事后分析，19例患者接受DEB聯(lián)合支架(在同一病變)治療，隨訪時(shí)MACE率高于單獨(dú)應(yīng)用DEB組(15.8% vs. 7.0%，P=0.2306)，這可能與“地理缺失”有關(guān)。故在藥物球囊治療過程中應(yīng)盡量避免補(bǔ)救性支架植入。PEPCAD Ⅰ研究共分為DEB組82例和(DEB+BMS)組32例，6個(gè)月造影隨訪顯示DEB組的LLL、TLR率顯著低于(DEB+ BMS)組。同時(shí)，研究顯示由于裸金屬支架植入導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但仍有 6.3%血栓事件，而DEB 組未發(fā)現(xiàn)有血栓事件。

2.2 大血管病變(LVD)

冠脈大血管指的是位于主干大血管近中段或較大分支血管近段、血管直徑＞2.75mm的部分。大血管肌纖維較小血管豐富，經(jīng)POBA后更容易出現(xiàn)彈性回縮、撕裂夾層等。近期國內(nèi)一項(xiàng)研究入組SVD患者373例和LVD患者222例，在預(yù)擴(kuò)張階段，LVD組更多合用了非順應(yīng)性球囊，SVD組用普通球囊即完成預(yù)擴(kuò)張比例較高(58.9% vs.76.4%，P＜0.01)。LVD組藥物球囊直徑/參考血管直徑、DEB釋放時(shí)間均小于SVD組[(0.87±0.12) vs. (0.96±0.15)，P＜0.01； (41.5±9.5)s vs. (45.1±9.1)s，P＜0.01]。結(jié)果顯示兩組血管夾層的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示LVD對預(yù)擴(kuò)張要求更為嚴(yán)格、細(xì)致。該研究還提示當(dāng)大血管病變斑塊負(fù)荷或者鈣化較重時(shí)，可以選擇更小直徑的球囊逐級(jí)擴(kuò)張[6]。李謙等[7]認(rèn)為使用切割球囊、棘突球囊等預(yù)擴(kuò)張大血管，可以通過使血管出現(xiàn)微創(chuàng)面提高紫杉醇攝取率，也能使靶血管壁橫向延展性下降，這既可避免大血管彈性回縮、撕裂夾層，也有可能導(dǎo)致“血管正性重塑”。Waksman等發(fā)起的前瞻性Valentines Ⅱ研究共納入103例患者，在經(jīng)POBA后接受DEB(第二代 DIOR?)輔助治療de-novo病變(包括大血管病變，但比率不詳)，隨訪結(jié)果顯示MACE率、TLR率、靶血管血運(yùn)重建(TVR)率和ISR率分別為8.7%、2.9%、6.9%和14.3%，LLL于6個(gè)月隨訪時(shí)為(0.30±0.36)mm，9個(gè)月隨訪時(shí)為(0.33±0.37)mm，無血管血栓形成。由此可見，DEB在中期隨訪過程中可獲得較低的MACE率，對于不適合支架植入的患者也是種有效替代。

表2 DEB治療小血管病變研究的匯總

2.3 分叉病變

冠脈分叉病變一直是介入治療的難點(diǎn)，可能由于技術(shù)原因出現(xiàn)斑塊移位(鏟雪現(xiàn)象)、多層金屬絲重疊、支架變形等。目前，ESC指南建議在主支血管置入DES，邊支血管必要時(shí)置入支架；邊支行藥物球囊治療時(shí)可能優(yōu)于血管成形術(shù)。最新發(fā)表的多中心隨機(jī)對照研究 PEPCAD-BIF[8]比較了單純DEB和POBA處理分叉病變的療效，共納入64 例患者。其中普通球囊組中有5例患者接受了補(bǔ)救性的支架植入。術(shù)后9個(gè)月隨訪造影顯示，DEB組在處理分叉病變時(shí)較普通球囊效果更佳(ISR率：6% vs. 26%；LLL：0.13mm vs. 0.51mm，P=0.013)。DEBIUT研究[9]納入117例真性分叉病變患者，分為DES組(主支血管DES+分支血管POBA)、BMS組(主支血管BMS+分支血管POBA)、DCB組(主支和分支血管DEB+主支血管BMS)。隨訪結(jié)果顯示ISR率分別為15%、28.6%和24.2%(P=0.45)，MACE發(fā)生率分別為17.5%、29.7%和20%，(P=0.40)。DES組較DCB組更好，可能由于DCB作用時(shí)間較短，而DES組藥物可長期慢性釋放有關(guān)。但與傳統(tǒng)BMS組相比，DEB組未顯示出更優(yōu)的血管造影效果和臨床優(yōu)勢，但可因減少了DAPT時(shí)間而降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

3 DEB應(yīng)用的局限性

DEB作為DES的一種輔助治療技術(shù)，雖然優(yōu)勢眾多，但仍存在一定的局限。DEB外部輪廓較普通球囊大，在較小病變中不易推送，從而可影響藥物的吸收；DEB不能克服血管彈性回縮及內(nèi)膜撕裂，同時(shí)由于沒有支架樣結(jié)構(gòu)支撐，當(dāng)出現(xiàn)上述情況時(shí)則需緊急支架植入，可能提高ISR及支架內(nèi)血栓發(fā)生率；抗細(xì)胞增殖藥物紫杉醇具有細(xì)胞毒性，臨床上同一病變?nèi)绻鸇EB治療時(shí)需要植入支架，多選用BMS而不主張應(yīng)用DES，就是為了避免因紫杉醇濃度過高而引起不確定的安全隱患。2018年Katsano K等[10]發(fā)起的薈萃分析納入28個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)(4663名患者)發(fā)現(xiàn)，DEB上10%的紫杉醇轉(zhuǎn)移至血管壁，90%進(jìn)入全身血液循環(huán)，晚期紫杉醇中毒可能會(huì)增加死亡率。

DEB發(fā)展至今，臨床應(yīng)用和預(yù)后評(píng)估仍迫切需要設(shè)計(jì)更為嚴(yán)格、隨訪時(shí)間更長、對中國人群針對性更強(qiáng)的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證DEB的有效性及安全性，探索新的涂層藥物，不斷改造涂層技術(shù)、制作工藝，查究其它適應(yīng)癥是未來的研究方向，協(xié)同作用使DEB達(dá)到更好的治療效果。