上尿路尿路上皮癌的臨床治療進展

蔡孟會，劉峰，葛波

(桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院泌尿外科，廣西 桂林 541199)

0 引言

尿路上皮癌(Urothelial carcinoma，UC)是第四大惡性實性腫瘤，也是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤[1]。UC最常見于膀胱尿路上皮癌(urothelial carcinoma of the bladder，UCB)，而上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)只占5-10%，據(jù)統(tǒng)計，其每年發(fā)病率約1-2/10萬[2]；在中國臺灣地區(qū)，UTUC發(fā)病率要高于這一比例，其占該區(qū)域UC病例的20-25%[3]。在近幾十年里，由于診斷技術(shù)不斷改進，UTUC的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢[4]。與其他人種相比，被診斷為UTUC的亞洲人的腫瘤分期及分級更高[5]。

UTUC發(fā)生于腎盂及輸尿管，其中，原發(fā)于腎盂的腫瘤是輸尿管的兩倍[2]。60%的UTUC患者初診時就已發(fā)生肌層浸潤，這要遠比UCB高(15-25%)[4]。肌層浸潤性UTUC患者預(yù)后極差，T2/T3期患者5年生存率低于50%，而T4期＜10%[6]。與UCB相比，除了原位癌，UTUC患者預(yù)后更差[7]。由于UTUC與UCB存在一些相似之處且其發(fā)病率低，因而長期以來的UTUC治療方案，是采用基于UCB收集的證據(jù)的臨床決策。但近年來，研究表明這兩種實體腫瘤在病因、分子及病理特征等方面存在差異，需要采取不同的治療措施[8]。本文基于國內(nèi)外學(xué)者對UTUC的臨床研究進行綜述，單獨談?wù)撈湎到y(tǒng)治療(外科手術(shù)、化療、放療及免疫治療)，為UTUC臨床治療提供參考。

1 上尿路尿路上皮癌的系統(tǒng)治療

1.1 根治性腎輸尿管切除術(shù)

目前，歐洲泌尿外科指南指出[9]，將UTUC依據(jù)相關(guān)風(fēng)險因素分為高危和低危UTUC(如表1)。根治性腎輸尿管切除術(shù)(radical nephroureterectomy，RNU)聯(lián)合膀胱袖狀切除術(shù)是高危UTUC的一線術(shù)式，如此可減少輸尿管遠端及其膀胱開口腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，而且已有研究表明，在膀胱袖不完全切除的情況下，殘余輸尿管殘端/輸尿管周圍道區(qū)腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險為30-64%[10]。此外，RNU對轉(zhuǎn)移性UTUC的作用是控制癥狀(如解除腸梗阻及控制出血等)。

RNU的方式有多種，主要包括開放術(shù)式、腹腔鏡術(shù)式及機器人術(shù)式，其中腹腔鏡方式衍生出多種手術(shù)入路。

開放術(shù)式需切除患側(cè)腎臟、全程輸尿管及輸尿管末端開口的一部分膀胱壁組織，可采取單切口(腰部)或雙切口(腰部聯(lián)合下腹部)進行操作。但此術(shù)式創(chuàng)傷大、術(shù)中出血量大、圍術(shù)期手術(shù)并發(fā)癥較多、住院周期長以及患者術(shù)后舒適度較差。

隨著腹腔鏡技術(shù)不斷的發(fā)展，腹腔鏡術(shù)式在一定程度上解決了開放術(shù)式的弊端。Favaretto等[11]回顧性分析發(fā)現(xiàn)兩種術(shù)式對UTUC患者的無進展生存率及CSS無差別；另一項回顧性研究(80例非轉(zhuǎn)移性UTUC患者)表明[12]，開放和腹腔鏡術(shù)式在無轉(zhuǎn)移生存率和CSS方面無差異；Hanske等[13]回顧性分析發(fā)現(xiàn)開放與腹腔鏡術(shù)式對患者生存影響無差別，但后者可減少血栓栓塞及輸血事件，并縮短患者住院時間；然而，在T3期或者高級別UTUC人群中就發(fā)生了變化，與腹腔鏡術(shù)式相比，開放術(shù)式顯著改善了患者的無轉(zhuǎn)移生存率和CSS[14]。基于這些發(fā)現(xiàn)，對于晚期患者，建議選擇開放術(shù)式。此外，國外報道發(fā)現(xiàn)腹腔鏡術(shù)后發(fā)生腹膜的種植轉(zhuǎn)移和沿套管轉(zhuǎn)移高達2.8%[14]，因此，選擇此術(shù)式需注意防治這類事件出現(xiàn)。

RNU的腹腔鏡術(shù)式包括多種入路(經(jīng)腹腔和經(jīng)后腹腔)。由于不進入腹腔，經(jīng)后腹腔入路切除腎及輸尿管可減少對胃腸道的刺激以及腹腔的種植轉(zhuǎn)移[14]，經(jīng)腹腔入路操作空間較大，可縮短手術(shù)時間[15]。近年來，泌尿外科醫(yī)師更傾向于選擇腹腔后入路[16]。與腹腔后入路相比，改良經(jīng)腹腔入路(經(jīng)臍單孔腹腔鏡入路)的出現(xiàn)，減少了切口數(shù)目、減輕了對腹壁的損傷，同時患者獲得了更好的舒適度，尤其是女性患者，腹部更美觀[17,18]。

基于目前的研究現(xiàn)狀，UTUC首選腹腔鏡RNU，但從患者長期生存考慮，晚期患者應(yīng)首先考慮開放手術(shù)，這還需前瞻性臨床隨機研究來證實這一現(xiàn)象；關(guān)于腹腔鏡入路的選擇，目前的回顧性報道暫未發(fā)現(xiàn)三種入路對患者的生存影響有差異，因此，在沒有高質(zhì)量前瞻性臨床研究的支持下，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者的腫瘤解剖位置而選擇。

膀胱袖狀切除的方式主要是經(jīng)膀胱(膀胱腔內(nèi)切除)、經(jīng)尿道內(nèi)鏡和膀胱外入路[10]。Li等[19]單中心回顧性分析發(fā)現(xiàn)上述三種處理輸尿管末端的方式對患者的腫瘤結(jié)果無明顯差異；Walton等[16]回顧性分析138例UTUC患者發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下處理輸尿管末端和開放術(shù)式具有相同的腫瘤學(xué)結(jié)果，并且前者減少了手術(shù)時間，而對于低位輸尿管腫瘤，內(nèi)鏡術(shù)式應(yīng)保證切緣陰性；而Xylinas等[10]多中心回顧性分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)尿道內(nèi)鏡入路處理輸尿管末端的方法出現(xiàn)膀胱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險比其他兩種術(shù)式明顯高；Lai等[20]最近的meta分析發(fā)現(xiàn)，與其他兩種術(shù)式相比，經(jīng)膀胱入路能改善患者的腫瘤學(xué)結(jié)果。歐洲泌尿外科協(xié)會指南指出三種術(shù)式均可使用，但不建議行輸尿管剝離術(shù)[21]。未來尚需更多高質(zhì)量前瞻性臨床隨機試驗來證實三種術(shù)式的效果。

在現(xiàn)代，機器人手術(shù)技術(shù)得到迅速發(fā)展，已應(yīng)用于多種腫瘤。Veccia等[22]meta分析發(fā)現(xiàn)，在患者腫瘤學(xué)結(jié)果方面，機器人技術(shù)與其他術(shù)式無明顯差異，但機器人技術(shù)縮短了患者住院時間；王晨陽等[23]回顧性分析44例均經(jīng)機器人手術(shù)的UTUC患者發(fā)現(xiàn)，此技術(shù)便于術(shù)者操作，減少了術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥。目前，關(guān)于機器人技術(shù)的報道較少，缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)，還有待進一步研究明確機器人技術(shù)對UTUC患者的效果。

1.2 淋巴結(jié)清掃術(shù)

區(qū)域淋巴結(jié)侵犯是UTUC最常見的轉(zhuǎn)移事件[24]，淋巴結(jié)清掃術(shù)(Lymphadenectomy，LND)對膀胱癌作用已被證實，而對于UTUC尚未明確。Dong 等人[25]利用SEER數(shù)據(jù)庫研究發(fā)現(xiàn)LND可顯著改善淋巴結(jié)陰性(N0/NX)的肌層浸潤性UTUC(T2-4期)患者的生存結(jié)局；曾志華薈萃分析也發(fā)現(xiàn)LND對肌層浸潤性UTUC的生存有利[26]。2018年歐洲泌尿外科協(xié)會UTUC指南建議浸潤性UTUC(≥T2期)進行LND[20]。然而，這些研究結(jié)果均是基于回顧性分析得出的，尚需進一步前瞻性隨機對照試驗來證實。對于高?；颊?，臨床醫(yī)師可考慮LND，但低?；颊咝枭髦?，以免降低患者的生活質(zhì)量。

1.3 保腎術(shù)

保腎手術(shù)可降低對患者腎功能的損害，并減少了RNU所致的心血管疾病等手術(shù)并發(fā)癥[19]。最初，此術(shù)式主要用于無法行RNU的患者或一些特定人群(解剖或功能上的孤立腎，腎功能嚴重損害或雙側(cè)腫瘤)[3]；目前，保腎術(shù)式被推薦[27]應(yīng)用于低危UTUC人群(見表1)。Seisen等[28]研究發(fā)現(xiàn)保腎手術(shù)和RNU對這類人群的腫瘤學(xué)結(jié)果相似。

表1 UTUC患者危險分層

保腎手術(shù)包括內(nèi)鏡(輸尿管鏡和經(jīng)皮腎鏡)手術(shù)及輸尿管節(jié)段切除術(shù)(開放和腹腔鏡)。據(jù)報道，內(nèi)鏡技術(shù)出現(xiàn)腫瘤播散的風(fēng)險較大[29]；在病理分期及LND方面，輸尿管節(jié)段切除術(shù)更有優(yōu)勢[28]。目前，指南[30]推薦遠端低風(fēng)險輸尿管腫瘤及部分需行保腎術(shù)的高危UTUC(孤立腎)患者選擇輸尿管節(jié)段切除術(shù)。但對于上段和中段輸尿管，內(nèi)鏡技術(shù)突顯優(yōu)勢，此外，尚無報道表明腎或腎盂部分切除術(shù)治療UTUC[20]。目前，指南關(guān)于保腎術(shù)式的選擇尚未達成共識，因此，臨床醫(yī)師可根據(jù)腫瘤的解剖特點而選擇合適的術(shù)式。

1.4 化療

1.4.1 術(shù)后膀胱灌注

由于UTUC術(shù)后易復(fù)發(fā)膀胱腫瘤(風(fēng)險為22%-47%)，建議患者RNU術(shù)后常規(guī)行膀胱灌注化療[31]。之前的隨機臨床試驗和meta分析證實了膀胱灌注對UTUC的作用，結(jié)果顯示，RNU后72小時內(nèi)單次注射絲裂霉素C可使術(shù)后1年內(nèi)膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險降低52%[32,33]。因此，UTUC患者術(shù)后應(yīng)常規(guī)進行膀胱灌注，特別是高?；颊摺?/p>

1.4.2 新輔助化療

基于順鉑方案新輔助化療對肌層浸潤性膀胱癌患者的作用已被證實[34]，但目前還沒有前瞻性的隨機試驗證實新輔助化療對UTUC的作用，而且國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南也未推薦新輔助化療應(yīng)用于UTUC[35]。Kubota等[36]多中心回顧性分析發(fā)現(xiàn)基于鉑類方案新輔助化療對局部晚期(T3/T4期或淋巴結(jié)陽性)UTUC患者無病及腫瘤特異性生存率有益；Li 等[37]meta分析發(fā)現(xiàn)新輔助化療可改善高危UTUC患者的病理分期及生存率。歐洲泌尿外科協(xié)會指南總結(jié)多數(shù)回顧性分析研究指出，含順鉑的化療方案對晚期UTUC的總體生存率和無病生存率有益，但這一推薦主要是基于膀胱癌的數(shù)據(jù)而提出的[27]。至今為止，關(guān)于UTUC的新輔助化療報道比較少見，特別是前瞻性臨床研究，這可能源于UTUC相對少見，因而，我們應(yīng)加大對UTUC的單獨研究，尋求解決轉(zhuǎn)移性UTUC患者預(yù)后差的措施。

1.4.3 輔助化療

目前，關(guān)于UTUC的輔助化療相關(guān)報道較少，并且其方案是依據(jù)膀胱癌的數(shù)據(jù)而提出，相關(guān)協(xié)會關(guān)于UTUC的輔助化療尚未達成共識。Leow等[38]的meta分析發(fā)現(xiàn)基于順鉑方案的輔助化療可明顯改善UTUC患者總體生存率和腫瘤特異性生存率，而非順鉑方案卻沒發(fā)生這種現(xiàn)象；Quhal等[39]研究發(fā)現(xiàn)輔助化療與新輔助化療均對局部高危UTUC患者生存有利，此外，新輔助化療可降低患者的病理分期；但Kang等[40]回顧性分析卻發(fā)現(xiàn)輔助化療對局部晚期UTUC患者生存率無意義；Song等[41]回顧性分析發(fā)現(xiàn)輔助化療可改善T3N任何M0期UTUC患者無病生存率，卻對患者總體生存率和CSS無作用；羅勇等[42]前瞻性隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，高危UTUC術(shù)后(RNU)接受吉西他濱及順鉑化療的患者的生存期明顯改善；而杜智勇等[43]分析卻發(fā)現(xiàn)是否輔助化療對高危UTUC患者的生存無影響。此外，由于RNU術(shù)后患者腎功能明顯下降，輔助化療可能會加重患者的腎臟負擔(dān)。UTUC患者術(shù)后腎功能會受到打擊，特別是RNU術(shù)后患者，如此，降低了輔助化療的安全性，甚至降低患者的總體生存期?；谀壳暗膱蟮溃o助化療主要是針對高?；颊撸形催_成共識，還有待更科學(xué)地前瞻性臨床隨機試驗來剖析真實情況，如此可減少因輔助化療而加重患者臟器損害的事件發(fā)生。

1.5 放療

輔助放射治療對圍術(shù)期UTUC的作用存在爭議。轉(zhuǎn)移性UTUC為控制出血可采用放射治療，但對患者的生存率影響無明顯價值[44]。一項小樣本(n=31)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與單純輔助放療相比，局部晚期UTUC患者選擇順鉑化療聯(lián)合輔助放療可患者五年總體及CSS均有所改善[45]，但此研究樣本少且只進行單因素分析，降低了證據(jù)強度；而Hahn等[46]和Huang等[47]分析發(fā)現(xiàn)輔助放療對局部晚期UTUC的生存無意義。基于目前的研究，UTUC患者選擇放射治療應(yīng)謹慎處理，否則，可能適得其反。

1.6 免疫治療

目前，對于局部進展或轉(zhuǎn)移性或無法手術(shù)切除的UTUC的治療仍然棘手，隨著免疫治療的興起，打破了這一局面。至今為止，五種可通過阻斷程序性細胞死亡1受體或其配體而發(fā)揮抗腫瘤作用的免疫抑制劑已獲批準(zhǔn)上市，主要包括atezolizumab，pembrolizumab，durvalumab，avelumab and nivolumab[48]。

Rosenberg等[49]研究atezolizumab對轉(zhuǎn)移性UTUC作用的Ⅱ期臨床試驗證實了其在轉(zhuǎn)移性UTUC的有利作用；Balar等[50]多中心Ⅱ期臨床試驗表明，對于局部晚期、無法切除或轉(zhuǎn)移性UC患者，pembrolizumab可有效地發(fā)揮抗腫瘤作用，并且更加安全，尤其是對于老年、嚴重腎功能損害的患者；Nishiyama等[51]Ⅲ期臨床隨機試驗發(fā)現(xiàn)，在使用鉑類化療后的轉(zhuǎn)移性UC發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)的日本患者中，pembrolizumab可發(fā)揮顯著的抗腫瘤效應(yīng)；Zajac等[52]研究發(fā)現(xiàn)，在UC患者中，durvalumab發(fā)揮良好的抗腫瘤作用；Apolo等[53]的多中心Ⅰb期臨床試驗表明，avelumab能延長難治性(鉑類化療失敗)轉(zhuǎn)移性UC患者的生存率；Ohyama等[54]分析全球270名接受nivolumab治療的無法切除的局部進展或耐鉑類藥物的轉(zhuǎn)移性UC患者發(fā)現(xiàn)，其可安全、有效地延長患者的生存。此外，Tafuri等[55]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)上述五種免疫抑制劑均可改善轉(zhuǎn)移性UC患者的生存。

綜上所述，免疫治療明顯優(yōu)于輔助放化療，尤其是RNU術(shù)后患者的耐受方面，因此，對于轉(zhuǎn)移性UTUC患者可首選免疫治療，以此更安全有效地延長生存期。由于UTUC比較少見，免疫治療相關(guān)研究常常將UTUC與UCB歸為一類進行，同時，UTUC與UCB的腫瘤生物學(xué)行為存在差異，因而不能簡單地將UTUC和膀胱癌相提并論，這可能掩蓋UTUC的實際效應(yīng)。

2 展望

目前，國內(nèi)外關(guān)于UTUC圍術(shù)期輔助治療的相關(guān)報道較少，尤其是前瞻性臨床隨機研究。并且，UTUC的輔助治療仍參照膀胱癌，這可能阻礙了UTUC的精準(zhǔn)治療發(fā)展。對于UTUC患者的輔助治療方式，未來需要單獨研究，而不是籠統(tǒng)地與膀胱癌歸為一處討論。免疫治療在腫瘤的地位越來越高，特別是高度侵襲性腫瘤，UTUC也不例外，未來UTUC的免疫相關(guān)研究不應(yīng)受到忽視。此外，人種差異可能會影響UTUC的治療效果[56]，我們在選擇輔助治療時，需兼顧種族影響。