重復經顱磁刺激作用閾下抑郁30 例的隨機對照研究

董 超，陳喆思，白新剛，闕方緒，馬 鑫，王文春，唐召兵，汪正東，劉 黎，陳 梅，劉建成，程 超，龐日朝

閾下抑郁(subthreshold depression,SD)是有輕微或無生物學癥狀的一種抑郁亞臨床狀態(tài)， 癥狀輕微，連續(xù)性少。 盡管SD 在普通人群和基層醫(yī)療機構中非常普遍，但涉及藥物治療的控制性治療數據甚至比運動障礙性疾病更為稀疏。 鑒于SD 對照研究的數據有限，目前無法給出循證治療建議。 但是長期使用（超過6 個月）后，應逐漸停用抗抑郁藥物，循序漸進停藥的過程至少持續(xù)3 個月。 長期服用抗抑郁藥突然停止會導致 “戒斷綜合征”。 快速戒斷（盡管不是突然的）可以導致反彈復發(fā)[1]。

本研究通過觀察重復經顱磁刺激組（簡稱：磁刺激組）和空白對照組（簡稱：對照組）在治療3 w 之后的轉歸， 探究SD 在應用重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）干預后的療效，以尋求一種良性引導的治療方式，從而改善SD的轉歸，進一步完善抑郁癥的早期預警方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 入組標準：（1）符合診斷標準[2]；（2）年齡 18~65 歲；（3）有主動就診需求；（4）簽署知情同意書（受試者或授權家屬）；（5）病程≤2 w。 排除標準：（1） 器質性精神障礙或因精神活性物質和非成癮物質所致的抑郁患者；（2）病程＞2 w；（3）不能堅持治療者；（4）孕婦及哺乳期婦女；（5）已參加其他臨床治療的群體且未結束。 均在門診患者中進行篩選，將符合納入標準的30 例受試者，采用SAS 統(tǒng)計分析系統(tǒng)PROCPLAN 過程語句， 給定種子數，產生30 例受試者所接受處理（研究組和對照組）的隨機安排，為保證分配方案隱藏，研究之前，試驗設計者使用 SPSS20.0 版本統(tǒng)計分析軟件的隨機數字生成器產生隨機數字序列，并分組后依次裝入不透明信封內。 通過門診收集符合納入排除標準并同意參與研究的患者，按照其門診就診的先后順序依次獲得一個不透明的信封， 根據信封內的組別進行分配。 本研究屬于開放性觀察性研究，故未設計盲法。但要求干預者、資料收集者、資料錄入者和數據分析者實行分離。 磁刺激組和對照組，各15 例（男性受試者16 例，女性受試者14 例），年齡區(qū)間在 18～63 歲。 兩組受試者基線資料、漢密爾頓抑郁量表24項（HAMD-24）、抑郁自評量表（SDS）兩項康復評定指標的結果比較無明顯差異(P> 0.05)，具有可比性(表 1)。

1.2 治療方法 磁刺激組選用深圳英智M-50Ultimate 型號的經顱磁刺激治療儀，“8”字線圈，5 次/w，連續(xù)3 w，靶點選擇前額葉背外側，治療參數如下：參照四川大學華西醫(yī)院鄭重教授前期研究結果[3]進行雙側刺激，總體為左側高頻ITBS 模式[4]，600 個脈沖刺激，右側低頻（2 Hz）1200 個脈沖刺激，治療過程中根據個體舒適體驗對刺激強度進行微調， 但所有受試者的治療總量均為1800 個脈沖刺激；對照組僅給予假刺激。 治療前及每周治療后及第8 w 隨訪均行康復評定，隨訪SD 應用rTMS 干預后遠期效應的穩(wěn)定性。

1.3 療效判定 評定內容：HAMD-24 以及SDS。HAMD-24 總分反映抑郁程度，為正比例關系。 評分為 3 個等級，分別是：（1）可能為嚴重抑郁（≥35 分）；（2）可能是輕或中度等的抑郁（≥20 分）；（3）沒有抑郁癥狀（≤8 分）。 SDS 結果總分，分為 4 個等級：（1）無抑郁（＜50 分）；（2）輕微至輕度抑郁（50~59 分）；（3）中至重度抑郁（60~69 分）；（4）重度抑郁（≥70分）[5]。

療效判定：HAMD 是眾多抑郁量表的金標準，以治療后的HAMD 減分率來判定療效：（1）減分率≥75%為痊愈；（2）減分率 50%～74%為顯效；（3）減分率 25%～49%為好轉；（4）減分率<25%為無效[6]。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS19.0 統(tǒng)計軟件分析，計量資料組間比較采用t檢驗或非參數檢驗；組內治療前后比較，采用配對t檢驗。對HAMD 減分率比較采用χ2檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 HAMD 減分率 在不同時間節(jié)點對HAMD減分率見表2。 兩組受試者在接受治療3 w 后，磁刺激組的痊愈率、 顯效率、 好轉率分別為23.31%、70.00%、6.69%；對照組的痊愈率、顯效率、好轉率分別為0.00%、10.00%、16.67%。

2.2 SDS 評分 治療后， 磁刺激組患者的SDS 評分顯著下降，組內治療前后比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P< 0.05）；對照組 SDS 評分未見明顯下降，且與同時間點的磁刺激組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05）,詳見表 3。

表1 兩組受試者的基線資料

表2 兩組不同時間點HAMD 減分率比較

表3 治療前、后SDS 評分比較(分, )

表3 治療前、后SDS 評分比較(分, )

注:與組內治療前比較,①P < 0.05;與磁刺激組治療后同時間點比較,②P < 0.05

組別 n 治療前 第1 w 第2 w 第3 w 第8 w磁刺激組 30 56.07±3.17 49.00±4.01 42.90±4.60 39.42±5.86 對照組 30 55.30±2.18 54.31±1.73 54.00±2.49 53.03±3.51 53.07±5.60 治療后

3 討論

根據 HAMD 減分率， 磁刺激組的有效率（100%）明顯高于對照組有效率（26.67%）（P< 0.05）。rTMS 能使受試者的SDS 評分顯著減少， 降低抑郁程度。 此外，rTMS 治療1 w 后與對照組比較效果并不明顯，說明rTMS 起效需要一定的治療累積。 3 w治療結束及隨訪后， 總體療效明顯優(yōu)于對照組，且持續(xù)效果穩(wěn)定。

本研究顯示rTMS 技術對于SD 進行干預后HAMD 和SDS 評定結果一致； 在SD 的狀態(tài)下進行干預，療效肯定；且rTMS 的療效具有一定的遠期維持效應，長遠來看可降低抑郁癥的發(fā)病率，提高受試者的社會參與能力與生活質量，符合康復醫(yī)學的最終理念。

重復經顱磁刺激近年來已成為研究重建神經網絡功能的良好工具。 常用的rTMS 刺激線圈一般有兩種形狀，即“8”字型和圓環(huán)型[7]。 刺激線圈無固定腦部定位，需因人而異，因病而異，但一般遵循兩個原則：安全性和有效性。 目前已證明rTMS 在指南范圍內是安全的[8]。 美國斯坦福大學最新研究應用功能磁共振精確定位在左側背外側前額葉皮質至膝下前扣帶回回路進行刺激，療效顯著[9]。 美國FDA 在2008 年批準rTMS 治療“藥物難治性抑郁癥”。前額皮質區(qū)（prefrontal cortes，PFC)、膝下扣帶回 Cg25（subgenual cingulated cortex Cg25）、 皮質下海馬區(qū)和杏仁核[10]是最常見的異常功能區(qū)。 根據rTMS 的不同頻率，目前國際慣例可分為高頻刺激（≥5 Hz）和低頻刺激（≤2 Hz）兩種，高頻刺激治療抑郁癥的療效已被大量臨床試驗結果佐證[11-12]。

本研究還存在部分缺陷。 礙于條件限制，本研究只選取了單中心，樣本量小、研究時間短，，研究結果可能存在偏差；設定的觀察指標均為主觀性評定量表，缺乏客觀依據支持，如事件相關電位P300。因此，為了科學研究的準確性和可重復性，在下一步研究中會盡量應用多中心和大樣本，增加客觀指標，提高治療結果的信度，才更符合總體療效的科學性和全面性。