百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病臨床療效及安全性的Meta分析

龔麗， 黃寅鑾， 謝韶妍， 陳玉甜， 王桂娟， 謝君成

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院糖尿病科，廣東深圳 518100；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)2018級碩士研究生，廣東廣州518100；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)2017級碩士研究生，廣東廣州 518100）

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，是引起終末期腎病的主要原因[1]。糖尿病腎病起病平緩，臨床上早期不易被發(fā)現(xiàn)，患者一旦進(jìn)入大量蛋白尿期，發(fā)展至終末期腎病的速度將大幅加快。因此，早期診斷及治療對提高糖尿病腎病患者生活質(zhì)量和延長患者生存期有著重要的意義[2]。目前，糖尿病腎病的治療無特效藥，其防治主要采用綜合治療，中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病已逐漸受到重視和關(guān)注[2]。百令膠囊為補益類中成藥，具有補肺腎、益精氣之功效。已有研究證實百令膠囊可緩解糖尿病患者的腎功能損傷，延緩血小板聚集，改善糖尿病患者腎臟的微循環(huán)水平，進(jìn)而降低患者尿蛋白的排泄，保護(hù)腎臟功能[3-4]。百令膠囊在臨床上應(yīng)用較廣，常與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體抑制劑類（ARB）藥物聯(lián)合使用。本研究收集百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的隨機對照試驗進(jìn)行Meta分析，以期從循證醫(yī)學(xué)的角度來評價其臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料及方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)發(fā)布的隨機對照試驗（RCT）的檢索策略來進(jìn)行檢索[5]。在中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方（Wanfang）數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）[6]，以中文“糖尿病腎病”“百令膠囊”“纈沙坦”為檢索詞進(jìn)行檢索，檢索式為“糖尿病腎病”和/或“百令膠囊”和/或“纈沙坦”；在Embase 數(shù)據(jù)庫和PubMed 數(shù)據(jù)庫中，以英文“diabetic kidney disease”“Bailing Capsules”為檢索詞進(jìn)行檢索，檢索式為“diabetic kidney disease”O(jiān)R“Bailing Capsules”，檢索方式不受發(fā)表類型限制。以上各數(shù)據(jù)庫的檢索年限為各庫建庫時間至2019年3月之前。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：已經(jīng)公開發(fā)表的關(guān)于百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的隨機對照試驗的文獻(xiàn)，不限語言種類、不限研究地域。②研究對象：納入文獻(xiàn)的所有患者符合2014 年版《糖尿病腎病防治專家共識》中糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。研究對象不限性別、年齡、地域、種族以及疾病進(jìn)程。③干預(yù)措施：2組患者均采取常規(guī)控制血糖、飲食、健康教育和自我監(jiān)測血糖等基礎(chǔ)糖尿病防治措施。在此基礎(chǔ)上，對照組患者采用口服纈沙坦（80 mg，qd）治療，觀察組患者采用百令膠囊（4 粒，tid）聯(lián)合纈沙坦（80 mg，qd）進(jìn)行治療， 2 組療程均為4～16 周。④結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)為24 h 尿蛋白量（24hUP）、血肌酐（Scr），次要指標(biāo)為血尿素氮（BUN）。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT 類的研究文獻(xiàn)，如文獻(xiàn)綜述、個案報道、細(xì)胞或動物類基礎(chǔ)研究等；②重復(fù)報道或者未公開發(fā)表的文獻(xiàn)以及醫(yī)學(xué)研究；③無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取 由2 名研究者分別獨立檢索文獻(xiàn)并進(jìn)行資料提取。采用閱讀全文或者文獻(xiàn)摘要的方法檢出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，出現(xiàn)意見分歧時則通過討論來達(dá)成共識，意見分歧無法達(dá)成一致時通過請教相關(guān)專家討論解決。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、主題詞或關(guān)鍵詞、發(fā)表雜志及時間等；②評價RCT 質(zhì)量的關(guān)鍵要素，包括隨機化方法的選擇、盲法的采用、分配隱藏等；③觀察組與對照組的基線是否一致，包括納入例數(shù)、年齡、病程與疾病分期等；④檢測方法、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評估 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評價由兩位研究員獨立采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險（risk of bias，ROB）[5]評價方法進(jìn)行評估判斷。

1.5 統(tǒng)計方法 采用RevMan 5.3軟件和STATA軟件進(jìn)行效應(yīng)模型的Meta 分析。分析指標(biāo)為二分類變量時，采用相對危險度（RR）和95%可信區(qū)間（95%CI）為分析統(tǒng)計量；分析指標(biāo)為連續(xù)變量時，采用均方差（MD）和95%可信區(qū)間（95%CI）作為分析統(tǒng)計量。采用χ2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若I2≤50%且P ≥0.1，則說明各納入文獻(xiàn)異質(zhì)性低，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2＞50%且P＜0.1，在排除臨床異質(zhì)性后，則說明各納入文獻(xiàn)異質(zhì)性高，采用隨機效應(yīng)模型，需考慮開展敏感性分析及根據(jù)結(jié)局指標(biāo)和療程的不同進(jìn)行亞組分析。敏感性分析采用逐一排除文獻(xiàn)法，逐一排除文獻(xiàn)后得出的結(jié)論若一致，則提示本研究的結(jié)果是穩(wěn)健的。偏倚檢驗采用Begg’s 檢驗方法，若P＞0.05，則說明不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況 依據(jù)檢索策略共檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)218 篇；通過閱讀文章標(biāo)題和文章摘要剔除觀察類研究、細(xì)胞或動物等基礎(chǔ)研究、病例報告、綜述或文摘、經(jīng)驗總結(jié)、重復(fù)題錄等文獻(xiàn)總計206 篇，最終剩下12 篇；通過閱讀全文來剔除結(jié)局指標(biāo)與納入標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)2篇，最終共納入文獻(xiàn)10篇[7-16]，合計782 例。納入文獻(xiàn)的病例均為2 型糖尿病。文獻(xiàn)檢索結(jié)果見圖1，文獻(xiàn)基本特征見表1。

圖1 百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的文獻(xiàn)檢索結(jié)果Figure 1 Literature screening results for RCTs of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

表1 納入的百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病文獻(xiàn)的基本特征Table 1 General data of the included RCTs of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease （±s）

表1 納入的百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病文獻(xiàn)的基本特征Table 1 General data of the included RCTs of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease （±s）

a：百令膠囊+纈沙坦；b：纈沙坦。①：24 h尿蛋白量（mg/d）；②：血肌酐（μmol/L）；③：尿素氮（mmol/L）。-：表示未說明

納入研究單國浩2012[7]武莉2014[8]何曉娟2017[9]婁鵬華2010[10]曹黎明2012[11]王小紅2015[12]沈生妹2012[13]沈元麗2011[14]陳芳2010[15]曹小川2015[16]例數(shù)（觀察組/對照組，例）30/30 30/30 67/67 31/31 18/18 60/60 46/40 40/40 18/26 45/45年齡（觀察組/對照組，歲）（52±15）/（52±14）57.3±9.4（55.6±6.6）/（56.1±6.4）（61±10）/（60±8）（51～79）/（51～77）（57±6.5）/（54±8.9）65.2±15.8-36～73（57.8±6）/（57.4±6.1）分期Ⅳ期Ⅲ期---Ⅲ期--Ⅲ期Ⅲ期病程（觀察組/對照組，年）（5～22）/（5～20）2～16（10.6±3.7）/（11.2±3.7）（10±2.6）/（9±3.0）-（7.2±2.9）/（7.6±3.3）5～15-8.4±3.6（10.3±4.9）/（10.6±4.4）干預(yù)藥物觀察組a a a a a a a a a a對照組b b b b b b b b b b療程（周）14 12 12 4 12 14 12 12 8 16結(jié)局指標(biāo)①②③①②①②③①②③①②③①②③①①①①②③

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果 根據(jù)Cochrane 協(xié)助網(wǎng)的偏倚風(fēng)險評估方法進(jìn)行。分析結(jié)果顯示納入研究存在不同程度的偏倚，其中2 篇未提及隨機化，1 篇未提及分配隱藏，盲法均未提及，整體偏倚風(fēng)險為中低風(fēng)險。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評估見圖2與圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 24 h 尿蛋白量 所有納入的研究均觀察了24 h 尿蛋白量。χ2檢驗結(jié)果顯示，I2= 92%（＞50%），P＜0.000 01，說明納入文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性，故選擇隨機效應(yīng)模型。由圖4可知，應(yīng)用百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的觀察組的24 h尿蛋白量顯著低于對照組[MD = -1.71，95% CI（-2.30，-1.12），P＜0.000 01]。根據(jù)療程和病程的不同，進(jìn)行亞組分析。亞組分析結(jié)果顯示觀察組的24 h尿蛋白量仍顯著低于對照組[MD=-1.46，95%CI（-2.22，-0.69），P=0.000 02]，結(jié)果見圖5。

2.3.2 血肌酐 6項研究觀察了血肌酐水平。χ2檢驗結(jié)果顯示，I2=96%（＞50%），P＜0.000 1，說明納入文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性，故選擇隨機效應(yīng)模型。由圖6 可知，應(yīng)用百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的觀察組的血肌酐水平顯著低于對照組[MD=-13.24，95%CI（-23.81，-2.68），P=0.01]。

2.3.3 血尿素氮 6 項研究觀察了血尿素氮水平。χ2檢驗結(jié)果顯示，I2= 79%（＞50%），P =0.000 2，說明納入文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性，故選擇隨機效應(yīng)模型。由圖7可知，應(yīng)用百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的觀察組的血尿素氮水平顯著低于對照組[MD=-1.43，95%CI（-1.68，-1.18），P＜0.000 01]。

圖3 百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的各項納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果Figure 3 Results for the risk of bias assessment of each of the included studies of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

圖4 百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的24 h尿蛋白量的森林圖Figure 4 Forest plot of 24-hour urinary protein in the included studies of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

圖5 百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的24 h尿蛋白量的亞組分析森林圖Figure 5 Forest plot of subgroup analysis of 24-hour urinary protein in the included studies of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

圖6 百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的血肌酐的森林圖Figure 6 Forest plot of serum creatinine in the included studies of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

圖7 百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的血尿素氮的森林圖Figure 7 Forest plot of blood urea nitrogen in the included studies of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

2.3.4 敏感性分析 24 h 尿蛋白量、血肌酐、血尿素氮均存在異質(zhì)性高的現(xiàn)象，需要進(jìn)行敏感性分析。逐一剔除單個研究對總效應(yīng)值的影響，發(fā)現(xiàn)所有研究均勻分布在總合并效應(yīng)量的兩側(cè)，提示單篇研究對合并結(jié)果影響不大，故認(rèn)為本次研究合并結(jié)果較為穩(wěn)定。逐一排除單篇文獻(xiàn)后得出的結(jié)論一致，提示本研究的結(jié)果較穩(wěn)健。

2.3.5 安全性分析 2 項研究[8，15]報道了不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)如惡心與胃不適等），常規(guī)對癥處理后不良反應(yīng)癥狀均得到緩解，未導(dǎo)致患者退出；觀察組和對照組的不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。其余8 篇未提及不良反應(yīng)或未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.3.6 發(fā)表偏倚檢驗 采用Begg’s檢驗評估發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示P＞0.05，提示不存在顯著的發(fā)表偏倚，見圖8。

3 討論

圖8 百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚分析Figure 8 Publication bias assessment for the included studies of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

3.1 糖尿病腎病研究現(xiàn)狀探討 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病腎病最主要的病理變化是腎小球發(fā)生結(jié)節(jié)性或彌漫性硬化。多種高危因素如血糖控制差、持續(xù)高血壓、吸煙人群以及家族性糖尿病腎病等可導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生。近年來，糖尿病以及糖尿病腎病確診人數(shù)持續(xù)增加。世界衛(wèi)生組織（WHO）的流行病學(xué)報告表明，預(yù)計20 年后全世界糖尿病患者數(shù)量將超過3.5 億，而糖尿病腎病的患者數(shù)量估計超過1億。糖尿病腎病作為2型糖尿病最常見的并發(fā)癥，已逐漸成為導(dǎo)致終末期腎病的常見原因[17]。

糖尿病腎病的發(fā)病機制較多，常見的發(fā)病機制包括遺傳因素、糖代謝異常、脂質(zhì)代謝異常、微循環(huán)障礙、細(xì)胞因子作用和炎性反應(yīng)等多種因素[18]。各種因素之間相互轉(zhuǎn)化并相互影響，發(fā)病機制復(fù)雜，故現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療時從整體入手，并根據(jù)發(fā)病機理的不同給予特殊的干預(yù)，這與中醫(yī)的整體觀念、辨證論治相吻合。

3.2 百令膠囊聯(lián)合纈沙坦的臨床療效 本Meta分析表明，百令膠囊聯(lián)合纈沙坦能夠顯著降低糖尿病腎病患者24 h 尿蛋白量、血肌酐、血尿素氮，同時所有納入文獻(xiàn)均未有明顯的不良反應(yīng)報道，提示百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病是有效且安全的。

本Meta 分析中，偏倚風(fēng)險評估方面，2 篇納入文獻(xiàn)未詳細(xì)記載隨機分組的具體方法，1篇未記載分配隱藏，不能排除選擇性偏倚； 盲法方面，醫(yī)生、受試者、評估者的雙盲設(shè)計缺乏相關(guān)的詳細(xì)描述；對于失訪脫落患者，納入文獻(xiàn)均明確描述。整體而言，納入文獻(xiàn)的風(fēng)險評估為中低風(fēng)險，無高風(fēng)險，整體質(zhì)量可靠。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，納入文獻(xiàn)的研究結(jié)果是穩(wěn)健的；發(fā)表偏倚檢查說明無顯著的發(fā)表偏倚。在安全性方面，百令膠囊未增加患者的不良反應(yīng)。

有關(guān)百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的臨床療效及安全性，目前暫無多中心大樣本的高質(zhì)量隨機對照試驗支持，故今后期待臨床研究人員能提供多中心大樣本隨機雙盲并且長期隨訪的RCT，以獲得更加可靠且更有意義的結(jié)論，為其臨床應(yīng)用提供證據(jù)。