針刺聯(lián)合益腎熄風湯治療肝腎陰虛型帕金森病的臨床研究

鄭卜通， 張光彩， 周曉暉， 馮琦釩

（海南省中醫(yī)院，海南海口 570203）

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種以紋狀體多巴胺含量降低、腦黑質多巴胺能神經(jīng)元缺失及Lewy 小體形成為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]。本病以靜止性震顫、肌強直及運動遲緩等核心運動癥狀（MS）為主要表現(xiàn)，部分患者還可出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀、感覺障礙、疼痛等非運動癥狀，一旦發(fā)病則病情逐漸加重，對患者生存質量造成嚴重影響[2]。本病病機復雜，目前認為炎性因子失衡、氧化應激失衡等因素是引起神經(jīng)退行性病變的重要因素，并且還可引起神經(jīng)因子水平失調，而此已成為本病治療的重要思路[3]。治療方面，西醫(yī)多側重于黑質紋狀體多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)功能的重建，在改善患者臨床癥狀方面發(fā)揮著重要作用，且有助于糾正中樞性神經(jīng)遞質失衡，但效果有限，通過中藥的輔助治療以提高療效已成為研究的重點[4]。本病好發(fā)于中老年人，中醫(yī)認為人至中年后肝腎虧虛，陰液不足，不能制約陽氣，陽氣失于制約則化風，故而引起震顫[5]。益腎熄風湯是治療肝腎陰虛型中風病的常用方，針刺是中醫(yī)特色外治法，筆者采用針刺聯(lián)合益腎熄風湯治療肝腎陰虛型帕金森病，取得顯著療效，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

選取2018 年4 月至2020 年5 月海南省中醫(yī)院病房及門診收治的98例明確診斷為帕金森?。ǜ文I陰虛型）的患者為研究對象。按隨機數(shù)字表將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各49 例。本研究獲醫(yī)院倫理委員會審議通過，編號：20171203。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

參照《中國帕金森病的診斷標準（2016 版）》[6]中有關帕金森病的診斷標準擬定。臨床表現(xiàn)為靜止性震顫，拇指與示指呈“搓丸樣”動作，震顫多始發(fā)于一側上肢遠端，肌強直，經(jīng)左旋多巴治療后癥狀可緩解。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中有關肝腎陰虛證的診斷標準擬定。主要癥狀：乏力，腰膝酸軟，五心煩熱；次要癥狀：眼睛干澀，舌紅苔黃，舌體瘦小，脈細數(shù)。

1.3 納入標準

①符合上述帕金森病的診斷標準；②符合肝腎陰虛證的中醫(yī)辨證標準；③治療依從性良好；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準

①對本研究受試藥物過敏的患者；②合并有特發(fā)性震顫、甲亢等疾病的患者；③伴有癡呆的患者；④精神障礙不能配合治療的患者；⑤繼發(fā)性帕金森綜合征的患者；⑥肝腎功能障礙的患者；⑦非首次確診且既往已進行治療的患者；⑧近期接受過其他臨床研究治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組

給予多巴絲肼片（上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：250 mg/片，國藥準字H10930198，批號：20171106、20180402、20181203、20190804）口服，每次1片，每日3次。

1.5.2 觀察組

在對照組治療的基礎上，給予針刺及益腎熄風湯治療。益腎熄風湯，藥物組成：熟地黃30 g，玄參15 g，炒白芍15 g，枸杞15 g，懷牛膝15 g，龜板10 g，煅牡蠣15 g，煅龍骨15 g，天麻12 g，僵蠶6 g，全蝎3 g，炙甘草5 g 組成。五心煩熱加地骨皮15 g，銀柴胡10 g；乏力明顯加人參6 g；遺精加山茱萸15 g。中藥材均由本院中藥房提供，標準煎煮法煎煮藥液，取汁300 mL，每日1劑，周一至周五上午、下午各以150 mL 口服。針刺療法：選擇百會、肝俞、腎俞、陽陵泉、太沖、太溪、三陰交為主穴，乏力明顯加氣海；夜寐差加神門。治療時主穴均取患側穴位。囑患者取仰臥位，針刺前進行常規(guī)消毒，采用環(huán)球牌一次性無菌毫針（蘇州針灸用品公司生產(chǎn)，批號：20180305、201908060，規(guī)格：25 mm×40 mm）進行針刺治療，以得氣為度，得氣后留針30 min。每天治療1次，每周治療5次，周六、周日休息。

1.5.3 療程

2組患者均連續(xù)治療12周。

1.6 觀察指標

1.6.1 血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、胱抑素C（cystatin C，Cys-C）以及神經(jīng)營養(yǎng)因子3（neurotrophic factor-3，NT-3）

觀察2組患者治療前后血清Hcy、Cys-C、NT-3的變化情況。采用酶聯(lián)免疫吸附分析（ELISA）法測定。Hcy、Cys-C 測定所需試劑盒由上海邦奕生物公司提供；NT-3 測定所需試劑盒由上海研卉生物公司提供。

1.6.2 血清5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、谷胱甘肽過氧化酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）與多巴胺（dopamine，DA）

觀察2 組患者治療前后血清5-HT、GSH-Px、DA 的變化情況。采用ELISA 法測定。5-HT、GSH-Px 測定所需試劑盒由南京建成生物公司提供；DA測定所需試劑盒由武漢博士達公司提供。

1.6.3 帕金森病生活質量量表（Quality of Life Scale for Parkinson’s Disease，PDQ-39）與帕金森病評分量表（Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS）

觀察2 組患者治療前后PDQ-39、UPDRS 評分的變化情況。PDQ-39量表共有39項，對于評估帕金森病患者生活質量具有較高的敏感性，該量表評分分值越低則代表患者的生活質量越高。UPDRS 評分總分值高低與病情嚴重程度呈正相關，其中，UPDRSⅡ、UPDRSⅠ分別評估患者的精神情感及行為方面，UPDRSⅢ及UPDRSⅣ主要評估患者的運動功能。

1.6.4 不良反應

觀察2 組患者治療期間不良反應的發(fā)生情況，包括肝腎功能異常、胃腸道反應、皮疹、心律失常等，出現(xiàn)嚴重不良反應時，及時給予藥物干預并退出研究。

1.7 療效判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]中的診斷標準擬定。顯效：治療后患者肢體震顫明顯改善，UPDRS 評分降低，其降幅＞46%；有效：治療后患者震顫較前改善，15%≤UPDRS 評分降幅≤45%；無效：治療后患者肢體震顫仍存在甚至較前加重，UPDRS 評分降幅＜15%?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組內比較采用配對t 檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用率或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗；等級資料組間比較采用Ridit 分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者基線資料比較

觀察組49例患者中，男28例，女21例；年齡36 ～73 歲，平均（54.61 ± 5.68）歲；病程1～8 年，平均（3.42 ± 0.71）年；體質量52～88 kg，平均（55.81 ± 6.26）kg；Hoehn-Yahr 分級為Ⅲ級28 例，Ⅱ級21 例。對照組49 例患者中，男27 例，女22 例；年齡35～71 歲，平均（54.09±5.91）歲；病程1～7 年，平均（3.18±0.64）年；體質量54～87 kg，平均（67.08 ± 4.85）kg；Hoehn-Yahr 分級為Ⅲ級26 例，Ⅱ級23 例。2 組患者的性別、年齡、病程等一般情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明2 組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.2 2 組患者治療前后血清Hcy、Cys-C、NT-3水平比較

表1 結果顯示：治療前，2 組患者血清Hcy、Cys-C、NT-3 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的血清Hcy、Cys-C、NT-3水平明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善血清Hcy、Cys-C、NT-3 水平方面明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。?

表1 2組肝腎陰虛型帕金森病患者治療前后血清Hcy、Cys-C、NT-3水平比較Table 1 Comparison of the serum Hcy，Cys-C，NT-3 levels between the two groups of patients with Parkinson’s disease of liver-kidney yin deficiency before and after treatment （±s）

表1 2組肝腎陰虛型帕金森病患者治療前后血清Hcy、Cys-C、NT-3水平比較Table 1 Comparison of the serum Hcy，Cys-C，NT-3 levels between the two groups of patients with Parkinson’s disease of liver-kidney yin deficiency before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與同組治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組T值P值例數(shù)（例）49 49 Hcy（mg·L-1）治療前21.26±4.81 21.85±4.39 0.439 0.567治療后14.27±3.51①9.34±2.16①②10.294 0.000 Cys-C（mg·L-1）治療前6.06±1.72 6.27±1.48 0.637 0.368治療后3.12±0.95①1.85±0.46①②12.195 0.000 NT-3（ng·mL-1）治療前17.53±3.61 17.19±3.37 0.540 0.463治療后22.41±4.85①26.09±4.96①②9.062 0.000

2.3 2 組患者治療前后血清5-HT、GSH-Px、DA水平比較

表2 結果顯示：治療前，2 組患者血清5-HT、GSH-Px、DA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的血清5-HT、GSH-Px、DA水平明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善血清5-HT、GSH-Px、DA 水平方面明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2組肝腎陰虛型帕金森病患者治療前后血清5-HT、GSH-Px、DA水平比較Table 2 Comparison of the serum levels of 5-HT，GSH-Px，DA between the two groups of patients with Parkinson’s disease of liver-kidney yin deficiency before and after treatment （±s）

表2 2組肝腎陰虛型帕金森病患者治療前后血清5-HT、GSH-Px、DA水平比較Table 2 Comparison of the serum levels of 5-HT，GSH-Px，DA between the two groups of patients with Parkinson’s disease of liver-kidney yin deficiency before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與同組治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組T值P值例數(shù)（例）49 49 GSH-Px（U·mL-1）治療前17.36±4.09 17.60±4.27 0.527 0.476治療后23.15±4.83①28.11±5.62①②8.162 0.000 5-HT（μg·L-1）治療前185.06±18.92 186.16±19.42 0.619 0.387治療后263.03±35.61①317.05±45.29①②13.195 0.000 DA（pg·mL-1）治療前39.15±5.18 39.61±5.37 0.531 0.474治療后54.06±6.37①67.09±5.26①②9.264 0.000

2.4 2 組患者治療前后UPDRS、PDQ-39評分比較

表3 結果顯示：治療前，2 組患者UPDRS、PDQ-39 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的UPDRS、PDQ-39評分明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善UPDRS、PDQ-39評分方面明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.5 2 組患者臨床療效比較

表4 結果顯示：觀察組總有效率為93.88%（46/49），對照組為73.47%（36/49）。組間比較，觀察組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組肝腎陰虛型帕金森病患者治療前后UPDRS、PDQ-39評分比較Table 3 Comparison of UPDRS，PDQ-39 scores between the two groups of patients with Parkinson’s disease of liver-kidney yin deficiency type before and after treatment （±s，分）

表3 2組肝腎陰虛型帕金森病患者治療前后UPDRS、PDQ-39評分比較Table 3 Comparison of UPDRS，PDQ-39 scores between the two groups of patients with Parkinson’s disease of liver-kidney yin deficiency type before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與同組治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組T值P值例數(shù)（例）49 49 UPDRS評分治療前47.61±4.63 47.29±4.83 0.506 0.497治療后19.27±2.83①12.61±1.95①②9.162 0.000 PDQ-39評分治療前20.15±3.47 20.35±3.61 0.485 0.521治療后15.28±2.15①11.37±1.68①②8.160 0.000

表4 2組肝腎陰虛型帕金森病患者臨床療效比較Table 4 Comparison of the clinical curative effect between the two groups of patients with Parkinson’s disease of liver-kidney yin deficiency [例（%）]

2.6 2 組患者不良反應情況比較

表5 結果顯示：2 組患者不良反應的反生情況均以肝腎功能異常、胃腸道反應、心律失常以及皮疹為主，觀察組不良反應總發(fā)生率為16.33%（8/49），對照組為18.37%（9/49），觀察組與對照組的不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表5 2組肝腎陰虛型帕金森病患者不良反應情況比較Table 5 Comparison of adverse reactions in the two groups of patients with Parkinson’s disease with liver-kidney yin deficiency type [例（%）]

3 討論

帕金森病又稱特發(fā)性帕金森病（Idiopathic Parkinson’s disease），是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，也是中老年人最常見的錐體外系疾病。研究[8]顯示，全球帕金森病發(fā)病率為0.3%，而我國發(fā)病率明顯高于國際平均水平，我國50 歲以上人群帕金森病發(fā)病率約為1%，60歲以上人群則高達1.7%，且隨著年齡的增長發(fā)病率逐漸升高。本病病機復雜，神經(jīng)系統(tǒng)退行性機制尚不明確，目前認為炎性因子失衡、氧化應激失衡均參與本病的發(fā)生，且近年來有關該病的研究不斷增多并日漸成熟。巴絲肼片是帕金森病的常用治療藥物，其含有的左旋多巴是多巴胺前體，可透過血腦屏障，口服后可快速脫羧合成多巴胺，起到外源性補充多巴胺的目的，使多巴胺水平提高[9]。芐絲肼可補充神經(jīng)節(jié)中多巴胺水平，與左旋多巴合用起到協(xié)同的作用，但長期應用不良反應大，且存在“開關現(xiàn)象”，導致療效有限[10]。

患者罹患帕金森病之后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織細胞可存在持續(xù)神經(jīng)炎癥，Hcy 參與蛋氨酸代謝，是帕金森病發(fā)生的重要危險因素[11]。Hcy高表達時可促進白細胞介素8（interleukin-8，IL-8）等促炎性因子大量分泌，加重炎癥反應，并可影響神經(jīng)元細胞能量代謝，從而影響神經(jīng)元修復，其數(shù)值升幅與病情嚴重程度呈正相關[12]。近年來，Cys-C與帕金森病關系逐漸得到重視，它是由人體有核細胞分泌產(chǎn)生的小分子蛋白質，其數(shù)值升高可增強血管內皮損傷，影響血管舒縮功能，并可促進血栓形成[13]。研究表明，CysC 高表達時可損傷神經(jīng)功能，壽津[14]發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者血液中CysC 顯著升高，隨著病情改善其數(shù)值逐漸降低。本研究結果顯示，觀察組治療后血清Hcy、Cys-C水平低于對照組，炎癥反應得到更有效的改善。

已有研究證實，氧化應激失衡是帕金森病發(fā)生的重要機制，老年人機能逐漸衰退，抗氧化能力降低，單胺氧化酶B可降解多巴胺，使機體內多巴胺水平降低[15]。由于受到脂質過氧化反應影響，機體內氧自由基水平大量堆積，而自由基可對神經(jīng)元細胞造成直接損傷，因此，抗氧化已成為本病治療的重要思路，有助于延緩神經(jīng)變性[16]。GSH-Px 對于機體抗氧化能力評估具有一定的意義。研究表明，其具有較強的抗氧化活性，GSH-Px水平降低時，機體抗氧化能力明顯降低，加速病情的發(fā)展[17]。林兆恒等[18]發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者存在氧化應激失衡，GSH-Px 水平低于健康同齡人群。本研究中觀察組采用中西醫(yī)結合治療，結果顯示，治療后觀察組GSH-Px水平高于對照組。本研究結果顯示，治療后觀察組血清GSH-Px、DA 水平高于對照組。

5-HT 是機體內常見的神經(jīng)遞質，其不但參與抑郁癥等精神疾病發(fā)生，還與帕金森病的發(fā)生存在一定的關系[19]。研究表明，生理狀態(tài)下5-HT 可抑制多巴胺的生成，帕金森病患者體內多巴胺能神經(jīng)元的變性及丟失，可導致血液中5-HT釋放減少，因此，帕金森病患者血液中5-HT水平低于健康同齡人群[20]。神經(jīng)營養(yǎng)因子在維持神經(jīng)元正常功能中發(fā)揮著重要的作用，神經(jīng)營養(yǎng)因子3（NT-3）可促進神經(jīng)細胞分化、發(fā)育、成熟，維持體內Ca2+平衡，并且可提高神經(jīng)細胞活性[21-22]。研究表明，帕金森病患者血液中NT-3 水平降低，沈露等[23]研究發(fā)現(xiàn)，NT-3 水平與帕金森病嚴重程度呈現(xiàn)顯著的負相關。本研究結果顯示，治療后觀察組血清NT-3、5-HT水平高于對照組。

帕金森病隸屬于中醫(yī)學“顫證”的范疇，古代醫(yī)家已發(fā)現(xiàn)其好發(fā)于老年人。肝主筋，四肢關節(jié)功能正常有賴于肝臟功能的正常，肝疏泄不利則關節(jié)拘攣疼痛，如《靈樞·邪客篇》：“邪氣惡血，固不得主留，不得屈伸。”《素問·至真要大論》曰：“諸風掉眩，皆屬于肝?！笔状翁岢鰞蕊L與肝臟的關系密切，而肢體震顫符合風邪致病的特點。孫一奎則指出肝腎虧虛是發(fā)病的基礎[24]，其提出：“此病壯年鮮有，中年以后乃有之，老年尤多。”老年人肝腎日漸虧虛，陰液不足無以制約肝陽，肝陽上亢化風則發(fā)病，治療當以滋補肝腎為本，佐以平肝熄風，標本兼顧。益腎熄風湯是由中醫(yī)名方鎮(zhèn)肝熄風湯調整而來，方中：熟地黃滋補肝腎，填精，為全方君藥[25]；玄參清熱養(yǎng)陰，解毒消腫；肝體陰而用陽，白芍養(yǎng)血補血，柔肝止痛，肝血充足則疏泄功能正常；龜板滋補腎陰，填精，促進腎精修復；枸杞滋補肝腎，明目；懷牛膝補益肝腎，活血化瘀，利水消腫，上述藥物合為臣藥；煅牡蠣、煅龍骨平肝潛陽；天麻平肝潛陽，熄風止痙，對于內外風均有較好的臨床療效；僵蠶、全蝎搜風化痰、熄風止痙，加強全方熄風止痙的功效，為佐藥；甘草調和藥性，為使藥。針刺是中醫(yī)特色外治法，治療時我們選擇的百會穴屬于督脈，其位置在頭頂正中，針刺具有開竅醒神之功效，是腦部疾病的常用穴位；三陰交調節(jié)陰經(jīng)氣血，促進肝脾腎功能的恢復，使陰經(jīng)氣血通暢，且具有化瘀通絡的功效；肝俞、腎俞為肝腎兩臟元氣所在，可調節(jié)臟器功能，使肝腎陰液化生有源；太沖為肝經(jīng)經(jīng)氣流注的穴位，是肝經(jīng)的腧穴，具有平肝潛陽、熄風止痙、疏肝行氣的功效；陽陵泉為筋會，具有舒筋活絡的功效，可有效地改善患者的震顫癥狀；太溪為腎經(jīng)原穴，具有滋補腎陰的功效，針刺時可促進腎陰修復，腎陰充足則可濡養(yǎng)肝陰，則肝陽得以制約。上述穴位合用，起到兼顧滋補肝腎陰液及平肝潛陽，標本兼顧的作用。

本研究中觀察組在對照組治療的基礎上，聯(lián)合針刺及益腎熄風湯治療，結果顯示，治療后，2 組患者的血清Hcy、Cys-C、NT-3 水平明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善血清Hcy、Cys-C、NT-3 水平方面明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，2 組患者的血清5-HT、GSH-Px、DA 水平明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善血清5-HT、GSH-Px、DA 水平方面明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，觀察組PDQ-39、UPDRS 評分均低于對照組（P＜0.05）；治療后觀察組總有效率為93.88%（46/49），高于對照組的73.47%（36/49），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組不良反應總發(fā)生率為16.33%（8/49），對照組為18.37%（9/49），觀察組與對照組的不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究結果表明，針刺聯(lián)合益腎熄風湯有助于降低Hcy水平，減輕炎癥反應，可調節(jié)氧化指標，提高機體抗氧化能力，促進多巴胺能神經(jīng)元修復，延緩病情的進一步進展。

綜上所述，針刺聯(lián)合益腎熄風湯治療肝腎陰虛型帕金森病，可明顯提高患者生活質量，臨床效果顯著，值得在臨床進一步推廣應用。