基于間斷時間序列模型的輔助用藥監(jiān)管政策干預(yù)效果研究

王雪梅 唐玉清 杜亞玲 郭新紅 張新平

1.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥衛(wèi)生管理學(xué)院 湖北武漢 430030

2.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科 新疆石河子 832008

1 研究背景

藥物不合理使用已經(jīng)成為一個全球性的公共衛(wèi)生問題，導(dǎo)致了嚴重的資源短缺和健康危害。[1]1985年，世界衛(wèi)生組織提出了合理用藥的概念，并在2012年號召負責任地用藥，成為了許多國家衛(wèi)生體制改革的目標之一。[2- 3]在我國，促進合理用藥、減輕患者用藥經(jīng)濟負擔已經(jīng)成為社會廣泛關(guān)注的問題，也是深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的重要目標之一。其中，輔助用藥已經(jīng)成為合理用藥管理的重點關(guān)注對象，其過度使用在我國醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)尤其是基層非常普遍，約98%的醫(yī)療機構(gòu)存在輔助用藥使用不合理或不規(guī)范的情況。[4]

然而，目前關(guān)于輔助用藥的確切定義尚不明晰。美國國立醫(yī)學(xué)圖書館(PubMed)醫(yī)學(xué)主題詞表(Mesh)將其界定為有助于幫助或增加主要治療藥物的作用或通過影響主要治療藥物的吸收、作用機理、代謝或排泄以增加其療效的藥物。[5]韓爽等學(xué)者結(jié)合多位專家意見，認為輔助用藥主要用于疾病的輔助治療，而非針對病因與癥狀且一般未獲得行業(yè)共識的診療指南推薦。[4]

近年來尤其從2015年開始，重點跟蹤監(jiān)控輔助用藥已經(jīng)成為眾多醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的要點之一[6-9]，但一直以來見效甚微。究其原因，一方面由于輔助用藥定義缺乏確切且權(quán)威的界定，醫(yī)療機構(gòu)無法清晰劃定哪類藥屬于輔助用藥，對需要重點跟蹤監(jiān)控的對象難以把控[10]；另一方面由于專門針對輔助用藥的系統(tǒng)性監(jiān)管政策一直比較欠缺，這可能在一定程度上造成了管控力度不足。

值得注意的是，2018年8月，湖北省出臺了《湖北省醫(yī)療機構(gòu)輔助用藥管理辦法(試行)》的通知，不僅對輔助用藥的定義做了界定，而且限制了輔助用藥臨床使用數(shù)量，提出了定期監(jiān)測、專項點評、懲罰措施等一系列嚴格要求。[11]該政策是湖北省出臺的第一份專門針對輔助用藥管理的系統(tǒng)性政策文件，也是迄今為止湖北省針對輔助用藥管理最為全面且具體的政策規(guī)定。其中，關(guān)鍵的核心措施主要包括五點：(1)明確了臨床輔助用藥的定義指有助于增加主要治療藥物的作用或通過影響主要治療藥物的吸收、作用機理、代謝以增加其療效、降低毒副作用的藥品；或有助于疾病或機體功能紊亂的預(yù)防和治療藥品；(2)限制各機構(gòu)的輔助用藥臨床使用數(shù)量。建立各機構(gòu)的輔助用藥臨床使用目錄且原則上不得少于15種，其中連續(xù)超過一個季度其使用數(shù)量和金額排名前十的輔助用藥必須涵蓋在目錄內(nèi)；(3)實施輔助用藥專項點評。對醫(yī)療機構(gòu)使用數(shù)量和金額排名前十的輔助用藥全部納入處方點評范圍；(4)定期監(jiān)測并評價輔助用藥臨床使用。對藥品臨床使用的安全性、有效性、合理性和經(jīng)濟性進行監(jiān)測、分析、評估，定期通報監(jiān)測結(jié)果及相關(guān)預(yù)警信息；(5)實施懲罰措施。對使用異常、使用量和金額排名前列的輔助用藥名稱、醫(yī)生姓名在機構(gòu)內(nèi)進行公示并與績效考核相掛鉤，對違反規(guī)定、工作不力的主要負責人進行誡勉談話，督促整改并追究責任。

考慮到輔助用藥不合理使用在基層尤為嚴重，本研究聚焦于湖北省基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)輔助用藥的使用情況，基于間斷時間序列模型開展輔助用藥監(jiān)管政策的干預(yù)效果研究，旨在識別出未來需要重點監(jiān)控的輔助用藥種類、屬性或劑型，為下一步明確監(jiān)管重點提供循證參考。

2 資料與方法

2.1 資料來源

參考《第一批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄(化藥及生物制品)》和《湖北省第一批重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄》，本研究擬納入15個輔助用藥進行分析，分別是神經(jīng)節(jié)苷脂、腦苷肌肽、腦蛋白水解物、丹參川芎嗪、谷紅注射液、參芎注射液、奧拉西坦、小牛血清去蛋白、前列地爾、轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)、依達拉奉、骨肽、長春西汀、小牛血去蛋白提取物、鹿瓜多肽注射液。這15個輔助用藥按種類劃分為3個神經(jīng)營養(yǎng)類、3個活血類以及9個其他類；按屬性劃分為6個基本藥物和9個補充藥物；按劑型劃分為4個中藥注射劑和11個化學(xué)藥品。[12-14]

本研究資料來源于湖北省基本藥物集中采購平臺，以湖北省醫(yī)療機構(gòu)輔助用藥管理辦法試行時間，即2018年8月作為政策干預(yù)時點，回顧性收集干預(yù)前19個月(2017年1月—2018年7月)和干預(yù)后15個月(2018年8月—2019年10月)輔助用藥采購金額等相關(guān)信息，主要包括上述15個輔助用藥的采購時間、藥品通用名、劑型、藥品屬性、采購金額等關(guān)鍵字段。

2.2 研究方法

作為評估政策干預(yù)縱向效果最強的準實驗研究設(shè)計，間斷時間序列通過收集干預(yù)前后多個時間點上的測量指標相關(guān)數(shù)據(jù)，比較相關(guān)指標在干預(yù)前后的變化趨勢進而評估干預(yù)的效果。[15-16]與橫斷面觀察性研究不同，間斷時間序列能夠控制并排除由歷史因素引起的長期趨勢變化，評估干預(yù)帶來的真實效果，不僅能夠準確報道干預(yù)對觀測結(jié)果的改變量，還能分辨出這種變化是立即發(fā)生還是延遲發(fā)生，是暫時改變還是長期的變化。[15- 16]基于上述優(yōu)勢，本研究擬采用間斷時間序列來評估輔助用藥監(jiān)管政策對采購金額的干預(yù)效果，以2017年1月—2019年10月每月采購金額為研究單元，2018年8月為干預(yù)時間點，分段構(gòu)建以時間點為自變量、月度采購金額為因變量的線性回歸方程，回歸模型設(shè)定如下：

其中，Yt是指采購金額在時間點t月的平均水平；Timet是研究觀察期間的連續(xù)性時間變量，指從時間序列起始處開始計算的時間點t月；Interventiont是一個虛擬變量，在干預(yù)前取值為0，干預(yù)后取值為1；Timeafterinterventiont是一個連續(xù)變量，在干預(yù)前均取值為0，干預(yù)實施后取值為(干預(yù)時間點-干預(yù)實施點+1);β0是基線水平估計值，即t=0時的采購金額；β1是干預(yù)前采購金額隨時間變量t變化的趨勢估計值，即基線斜率估計值；β2是干預(yù)實施前后采購金額的變化水平；β3是干預(yù)后采購金額的趨勢變化(干預(yù)后斜率與干預(yù)前斜率的差值)；β1+β3是干預(yù)后采購金額變化趨勢的斜率；εt表示隨機誤差。利用Durbin-Watson檢驗對相關(guān)變量的自相關(guān)性進行分析，DW取值范圍為0～4，越接近0表示存在正自相關(guān)，越接近4表示存在負自相關(guān)，DW值越接近2可認為幾乎不存在自相關(guān)性。[17-19]本研究采用Stata 12.0進行統(tǒng)計分析，P<0.05則認為具備顯著性差異。

3 結(jié)果

3.1 2017—2019年輔助用藥的采購金額及其變化趨勢

3.1.1 神經(jīng)營養(yǎng)類、活血類及其他類輔助用藥的采購金額及其變化趨勢

2017—2019年神經(jīng)營養(yǎng)類輔助用藥的每月采購金額總體呈下降趨勢，干預(yù)后平均采購金額下降了20.62%，其占藥物總采購金額、占輔助用藥總采購金額的比例分別下降了0.15%和5.54%。其中，神經(jīng)節(jié)苷脂、腦苷肌肽和腦蛋白水解物的平均采購金額及其占比都在干預(yù)后下降(表1)。

表1 輔助用藥監(jiān)管政策試行前后各類輔助藥物采購金額及其占比

活血類輔助用藥的每月采購金額總體呈上升趨勢，干預(yù)后平均采購金額增加了296.14%，其占藥物總采購金額、占輔助用藥總采購金額的比例也分別增加了1.14%和20.12%。其中，丹參川芎嗪的平均采購金額及其占比在干預(yù)后均有所上升；谷紅注射液在2018年5月后逐漸采購且在2019年3月采購金額達到最大；參芎注射液的平均采購金額在干預(yù)后增加，但其占比在干預(yù)后出現(xiàn)略微下降(表1)。

其他類輔助用藥的每月采購金額變化趨勢不一，總體上平均采購金額在干預(yù)后增加了4.09%，但其占藥物總采購金額、占輔助用藥總采購金額的比例在干預(yù)后分別下降了0.06%和14.57%。其中，依達拉奉的平均采購金額及其占比都在干預(yù)后上升；轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)從2017年12月后便不再采購(除2019年9月)；小牛血去蛋白提取物、前列地爾、骨肽的平均采購金額及其占比都在干預(yù)后得以下降；長春西汀、鹿瓜多肽注射液占輔助用藥總采購金額的比例在干預(yù)后下降，但平均采購金額及其占藥物總采購金額的比例卻有所上升；奧拉西坦、小牛血清去蛋白的平均采購金額及其占比都在干預(yù)后不降反升(表1)。

3.1.2 基本藥物與補充藥物輔助用藥的采購金額及其變化趨勢

輔助用藥里的基本藥物每月采購金額總體呈下降趨勢，其平均采購金額在干預(yù)后上升了0.30%，但其占藥物總采購金額、占輔助用藥總采購金額的比例卻有所下降；補充藥物總體呈上升趨勢，且平均采購金額及其占比在干預(yù)后均上升(表1)。

3.1.3 中藥注射劑與化藥輔助用藥的采購金額及其變化趨勢

中藥注射劑的每月采購金額總體呈上升趨勢，其平均采購金額在干預(yù)后增加了132.95%，且其占藥物總采購金額、占輔助用藥總采購金額的比例也均有所上升；化學(xué)藥品輔助用藥的每月采購金額總體呈下降趨勢，其平均采購金額及其占輔助用藥總采購金額的比例也均在干預(yù)后下降(表1)。

3.2 間斷時間序列模型結(jié)果

3.2.1 總輔助用藥采購金額

輔助用藥的總采購金額在干預(yù)前呈顯著上升趨勢(β1=33.61,P=0.004)，在政策試行后總采購金額立馬上升(β2=465.61,P=0.017)，但隨后呈顯著下降趨勢(β3=-83.22,P<0.001)(表2)。

3.2.2 神經(jīng)營養(yǎng)類、活血類及其他類輔助用藥采購金額

神經(jīng)營養(yǎng)類輔助用藥的采購金額在政策試行后呈顯著下降趨勢(β3=-13.31,P<0.001)。其中，神經(jīng)節(jié)苷脂、腦蛋白水解物在干預(yù)后均呈顯著下降趨勢(β3=-9.33,P<0.001;β3=-2.19,P<0.001)。

活血類輔助用藥的采購金額在干預(yù)前呈顯著上升趨勢(β1=8.03,P=0.022)，在政策試行后采購金額立即顯著上升(β2=307.85,P<0.001)，隨后增速變緩但不顯著。其中，丹參川芎嗪的采購金額在干預(yù)前呈顯著上升趨勢(β1=7.78,P=0.021)，政策試行后立即顯著上升(β2=259.49,P<0.001)，隨后未發(fā)現(xiàn)顯著趨勢變化；參芎注射液的采購金額在政策試行后立即顯著增加(β2=4.33,P=0.015)且隨后呈顯著上升趨勢(β3=1.21,P<0.001)。

其他類輔助用藥的采購金額在干預(yù)前呈顯著上升趨勢(β1=23.03,P=0.002)，干預(yù)后呈顯著下降趨勢(β3=-62.30,P<0.001)。其中，長春西汀、前列地爾、骨肽、鹿瓜多肽注射液的采購金額在干預(yù)后均呈顯著下降趨勢(β3=-39.32,P<0.001；β3=-13.97,P<0.001；β3=-4.04,P=0.003；β3=-5.74,P=0.033)；但依達拉奉的采購金額在干預(yù)后呈顯著上升趨勢(β3=0.53,P<0.001)，而奧拉西坦、小牛血清去蛋白提取物則在干預(yù)前后無顯著變化(表2)。

3.2.3 基本藥物與補充藥物輔助用藥采購金額

輔助用藥里的基本藥物采購金額在干預(yù)前呈顯著上升趨勢(β1=25.54,P=0.004)，但在干預(yù)后呈顯著下降趨勢(β3=-74.16,P<0.001)；補充藥物采購金額在干預(yù)前呈顯著上升趨勢(β1=8.06,P=0.030)，干預(yù)后立即上升(β2=316.44,P<0.001)且隨后的趨勢變化不顯著(表2)。

3.2.4 中藥注射劑與化藥輔助用藥采購金額

中藥注射劑采購金額在干預(yù)后立即顯著上升(β2=341.49,P<0.001)，隨后的趨勢變化并不顯著；化藥輔助用藥采購金額在干預(yù)前呈顯著上升趨勢(β1=24.38,P=0.002)，但在干預(yù)后呈顯著下降趨勢(β3=-69.68,P<0.001)(表2)。

表2 湖北省輔助用藥監(jiān)管政策試行前后基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)藥物采購金額時間序列分析

4 討論

4.1 監(jiān)管政策對神經(jīng)營養(yǎng)類等基本藥物有顯著的干預(yù)效果

本研究首次使用間斷時間序列模型探討輔助用藥監(jiān)管政策對不同類型輔助用藥采購金額的干預(yù)效果，總體上，監(jiān)管政策對輔助用藥的總采購金額起到了一定規(guī)制效果，尤其是神經(jīng)節(jié)苷脂、腦蛋白水解物等神經(jīng)營養(yǎng)類以及長春西汀、前列地爾、骨肽、鹿瓜多肽注射液等其他輔助用藥。其中大部分為基本藥物，這可能是因為基本藥物價格相對較低，極大削弱了醫(yī)生的大處方動機并規(guī)避了潛在的經(jīng)濟利益關(guān)系，更有利于引導(dǎo)合理用藥，由此帶來的監(jiān)管難度相對小一些。[20]

4.2 監(jiān)管政策對活血類中藥注射劑等補充藥物的干預(yù)效果有限

然而，監(jiān)管政策對小部分輔助用藥的干預(yù)未取得預(yù)期效果，尤其是活血類中藥注射劑等補充藥物。這可能與我國目前的人口老齡化現(xiàn)狀有關(guān)，且隨著社會經(jīng)濟發(fā)展，心腦血管疾病發(fā)病率愈加增多，再加上中藥注射劑克服了以往中藥起效緩慢的缺點，憑借藥效迅速、作用可靠、療效確切等優(yōu)點深得臨床醫(yī)師青睞，這在很大程度上增加了中藥注射劑的監(jiān)管難度。[21]另一方面，由于這類藥物大部分為補充藥物，其價格、毛利相對于基本藥物更高，且易產(chǎn)生地方保護主義和“尋租”現(xiàn)象，醫(yī)療機構(gòu)與臨床醫(yī)師更樂于使用，這無疑增加了對補充藥物的監(jiān)管難度。[22]

5 政策建議

監(jiān)管政策能夠在一定程度上規(guī)制輔助用藥的使用，但對活血類中藥注射劑等補充藥物的干預(yù)效果有限，為了進一步提高政策的監(jiān)管效果，提出以下建議。

對于政策制定者而言：(1)制定輔助用藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則。活血類中藥注射劑等補充藥物的監(jiān)管效果欠佳，在很大程度上是因為評價標準不統(tǒng)一且缺乏針對性的輔助用藥指導(dǎo)原則，因此建議制定輔助用藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則，對這類藥品的用藥指征、品種、給藥方案做出具體規(guī)定，以減少輔助用藥處方?jīng)Q策的盲目傾向。(2)推進輔助用藥分級管理。根據(jù)藥物療效、安全性、適應(yīng)癥明確性、價格等因素對不同類別輔助用藥進行分級管理，尤其是對干預(yù)效果欠佳的某些重點中藥注射劑，建議納入限制使用級或特殊使用級輔助用藥，同時限制醫(yī)生對不同級別輔助用藥的處方權(quán)。

對醫(yī)療機構(gòu)而言：(1)持續(xù)開展輔助用藥動態(tài)監(jiān)測。結(jié)合目前亟需監(jiān)管的活血類中藥注射劑等補充藥物，建議各醫(yī)療機構(gòu)借助處方預(yù)警系統(tǒng)持續(xù)開展動態(tài)監(jiān)測，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果將干預(yù)效果不佳的輔助用藥進行靶向標注，提高醫(yī)生對輔助用藥決策的警覺性。(2)加強重點監(jiān)管藥物的公開透明度。對于亟需重點監(jiān)管的輔助用藥種類、屬性或劑型，進一步加強公開透明度，將相關(guān)醫(yī)師、使用數(shù)量及金額等進行排名與外部公示，借助公眾輿論與經(jīng)濟懲治進一步規(guī)制其不合理使用。

對醫(yī)務(wù)人員而言，建議加強基層醫(yī)生對輔助用藥合理使用的相關(guān)培訓(xùn)。增加基層醫(yī)生對輔助用藥臨床應(yīng)用知識的了解，促使醫(yī)生轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)的輔助用藥處方習(xí)慣，建立非必要不處方的合理用藥意識。

6 研究局限和展望

本研究存在一定局限性：第一，由于數(shù)據(jù)可及性的限制，本研究只納入了輔助用藥采購金額進行分析，未對輔助用藥使用的合理性做進一步區(qū)分且未能納入更長的干預(yù)后時間進行長期監(jiān)測；第二，由于各醫(yī)療機構(gòu)輔助用藥使用情況各異且相關(guān)數(shù)據(jù)不可及，無法對所有基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)使用排名靠前的輔助用藥進行統(tǒng)一篩選，考慮到湖北省第一批重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄是在湖北省輔助用藥推薦目錄及國家目錄基礎(chǔ)上形成，因此本研究以湖北省第一批重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄為參考，結(jié)合湖北省基本藥物集中采購平臺的輔助用藥采購記錄，確定了15種輔助用藥作為本研究的研究對象。

未來研究中，還需要進一步開展監(jiān)管政策對輔助用藥，尤其是活血類中藥注射劑等補充藥物使用合理性的干預(yù)效果評估，可以依據(jù)病種或疾病指征等判斷其用藥合理性，以此為基礎(chǔ)開展政策干預(yù)的長期效果評估。

作者聲明本文無實際或潛在的利益沖突。