口服維生素D輔助治療對(duì)早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的療效

侯秋英，劉玨，張旭，滕懿群

嘉興市第二醫(yī)院 兒童醫(yī)學(xué)中心 新生兒科，浙江 嘉興 314200

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）多見于早產(chǎn)兒，尤其是胎齡＜34周的早期早產(chǎn)兒，胎齡越小發(fā)病率越高，是早產(chǎn)兒發(fā)病率和病死率增加的原因之一[1]。NRDS發(fā)病原因目前認(rèn)為主要與肺泡II型上皮細(xì)胞發(fā)育不成熟相關(guān)。維生素D代謝產(chǎn)物能促進(jìn)肺泡II型上皮細(xì)胞成熟，增加肺泡表面活性物質(zhì)的合成與分泌[2-3]，對(duì)胎兒肺的發(fā)育起著重要作用。既往已有國內(nèi)外研究證實(shí)維生素D不足或缺乏是NRDS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4-6]，但目前尚未見口服補(bǔ)充維生素D作為輔助治療NRDS的療效報(bào)道。因此，本研究對(duì)早產(chǎn)兒出生后維生素D水平進(jìn)行對(duì)比，并前瞻性研究口服維生素D輔助治療對(duì)NRDS療效影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2017年3月至2019年3月嘉興市第二醫(yī)院新生兒科收治的發(fā)生NRDS的早產(chǎn)兒（胎齡大于28周且小于34周）82例為NRDS組，選取同期未發(fā)生NRDS的早產(chǎn)兒84例為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合胎齡早產(chǎn)兒（胎齡大于28周且小于34周），純母乳喂養(yǎng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)雜心血管畸形、支氣管肺結(jié)構(gòu)異常、消化道畸形、重癥感染、患兒母親患有影響胎兒免疫功能的疾病等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，入組患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療方法：將82例發(fā)生NRDS早產(chǎn)兒（采用Downes呼吸窘迫評(píng)分系統(tǒng)[7]結(jié)合胎齡、胸部X線影像學(xué)等判定）作為NRDS組，采用隨機(jī)數(shù)字表法分成亞組1與亞組2（各41例），亞組1接受常規(guī)治療（根據(jù)臨床指南[6]進(jìn)行氧氣治療、輔助通氣和表面活性劑治療），亞組2在接受NRDS常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，出生后24 h內(nèi)予維生素D3（1 000 IU/d）[8]治療（維生素D滴劑膠囊型，國藥控股星鯊制藥，1粒相當(dāng)于 400 IU D3）至出生后1周，維生素D膠囊由?？谱o(hù)士用2 mL注射器抽取，從胃管內(nèi)打入。將84例未發(fā)生NRDS的早產(chǎn)兒設(shè)為對(duì)照組，予常規(guī)治療。1周后所有患兒均予常規(guī)量維生素D3補(bǔ)充（800 IU/d）[8]。

1.2.2 臨床特征分析：收集患兒臨床資料，記錄其出生體質(zhì)量、胎齡、分娩方式、性別、Apgar評(píng)分等。

1.2.3 25（OH）D水平檢測及分度標(biāo)準(zhǔn)：在患兒出生后6 h內(nèi)，采取所有新生兒及其母親靜脈血，4 ℃ 保存及時(shí)送檢。采用瑞士羅氏公司試劑盒（產(chǎn)品編號(hào)YZB/GER6034-2014），按照試劑盒操作說明電化學(xué)發(fā)光法測定。25（OH）D水平分度[9]：25（0H）D濃度＜10 ng/mL為維生素D嚴(yán)重缺乏癥，＜20 ng/mL為維生素D缺乏癥，20～30 ng/mL為維生素D不足， ＞30 ng/mL為維生素D充足。

1.2.4 NRDS影像學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：NRDS X線表現(xiàn)分為4級(jí)[10]，I級(jí)兩肺野普遍肺透亮度下降，可見均勻散在的細(xì)小顆粒和網(wǎng)狀陰影；II級(jí)在I級(jí)基礎(chǔ)上，可見支氣管充氣征；III級(jí)病變加重，肺野透亮度更加降低，膈緣和心緣模糊；IV級(jí)整個(gè)肺野呈白肺，支氣管充氣征更加明顯，似禿葉樹枝。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表 示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床特征及25（0H）D濃度比較 NRDS 組與對(duì)照組患兒母親年齡、產(chǎn)前激素使用、分娩方式、出生胎齡、性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），NRDS組患兒Apgar評(píng)分、出生體質(zhì)量、母親及患兒25（0H）D濃度等均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 NRDS組亞組間臨床特征及25（0H）D濃度比較 亞組1和亞組2患兒在母親年齡、出生體質(zhì)量、出生胎齡、分娩方式、性別、Apgar評(píng)分、母親及患兒25（0H）D濃度等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），見表2。

表1 兩組患兒臨床特征及25（0H）D濃度比較

2.3 NRDS組亞組間療效比較 NRDS組亞組1與亞組2相比，治療前Downes呼吸窘迫評(píng)分、PaCO2、影像學(xué)改變差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療第5天時(shí)亞組1的Downes呼吸窘迫評(píng)分、PaCO2均明顯高于亞組2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而影像學(xué)改變差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）使用率兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但亞組2的nCPAP使用時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、總用氧時(shí)間及住院時(shí)間均明顯短于亞組1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 NRDS組亞組間并發(fā)癥比較 兩組均無死亡病例。NRDS亞組1發(fā)生氣胸3例，敗血癥4例，腦膜炎2 例；亞組2發(fā)生氣胸1例，敗血癥1例，腦膜炎1例。亞組2并發(fā)癥發(fā)生率低于亞組1（χ2=6.132，P=0.027）。

3 討論

血清25（OH）D是維生素D在體內(nèi)最豐富及穩(wěn)定的代謝產(chǎn)物，是維生素D缺乏敏感檢測指標(biāo)[11]。本研究通過檢測早產(chǎn)兒出生時(shí)血清25（OH）D水平發(fā)現(xiàn)我院早產(chǎn)兒維生素D缺乏率高達(dá)59.3%，與既往國內(nèi)外流行病學(xué)調(diào)查相一致，證實(shí)早產(chǎn)兒普遍存在維生素D缺乏[12]。本研究還發(fā)現(xiàn)NRDS組患兒及其母親的血清25（0H）D水平均明顯低于對(duì)照組，其中母親維生素D平均水平比對(duì)照組低約4 ng/dL，NRDS組新生兒維生素D平均水平比對(duì)照組低約3.3 ng/dL，推測早產(chǎn)兒血清25（0H）D水平與母親相關(guān)。因胎兒無內(nèi)源性25（0H）D生成，完全依賴于母體的轉(zhuǎn)運(yùn)，母親維生素D水平低導(dǎo)致通過胎盤傳遞至新生兒的少，導(dǎo)致出生時(shí)維生素D水平低[13]；同時(shí)母親孕期維生素D缺乏易引起胎盤發(fā)育不良，且維生素D經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒主要在妊娠后期，因此維生素D缺乏在早產(chǎn)兒更易發(fā)生[14-15]。LYKKEDEGN等[2]發(fā)現(xiàn)維生素D對(duì)肺泡II型細(xì)胞及成纖維細(xì)胞增殖、表面活性劑合成和肺泡化有積極作用。NGUYEN等[16]發(fā)現(xiàn)，妊娠第21 d，在小鼠胚胎的II型肺泡細(xì)胞的細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上觀察到維生素D受體，當(dāng)激活維生素D受體時(shí)，肺泡細(xì)胞糖原含量降低、細(xì)胞內(nèi)磷脂含量增加，說明維生素D受體與肺泡II型細(xì)胞成熟有關(guān)。

表2 NRDS組亞組間臨床特征及25（0H）D濃度比較

表3 NRDS組亞組間療效比較

早產(chǎn)兒維生素D缺乏可增加NRDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[4-5]。YANG等[6]通過檢測和比較胎齡＜30周與胎齡30～34周早產(chǎn)兒血清維生素D水平，發(fā)現(xiàn)維生素D水平與吸氧時(shí)間、呼吸支持時(shí)間負(fù)相關(guān)，提示早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D水平低可能預(yù)示吸氧時(shí)間的延長。FORT等[17]研究證實(shí)補(bǔ)充維生素D 800～1 000 IU/d可以更快和更有效改善早產(chǎn)兒維生素D水平低的狀態(tài)，所以本研究選取早期補(bǔ)充維生素D3 1 000 IU/d。通過比較NRDS亞組1與亞組2，發(fā)現(xiàn)需要nCPAP輔助通氣的例數(shù)相當(dāng)，但亞組2與亞組1比有更短的機(jī)械通氣使用時(shí)間、用氧時(shí)間及住院時(shí)間。本研究實(shí)驗(yàn)組無死亡病例，氣胸、敗血癥、腦膜炎等并發(fā)癥發(fā)病率亞組2低于亞組1，與BOSKABADI等[18]的研究NRDS早產(chǎn)兒維生素D吸入劑早期使用后并發(fā)癥發(fā)生減少相一致。

綜上所述，維生素D缺乏在早產(chǎn)兒中普遍存在。NRDS患兒早期及時(shí)補(bǔ)充維生素D可以減少用氧時(shí)間及住院時(shí)間，同時(shí)可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。早產(chǎn)兒維生素D水平與其母親密切相關(guān)，建議孕期母親注意適當(dāng)補(bǔ)充維生素D來預(yù)防早產(chǎn)及NRDS的發(fā)生。