金天格膠囊對他莫昔芬治療的乳腺癌患者的骨密度及 骨代謝干預(yù)研究

葉春伶，唐翔

(北京市回民醫(yī)院外科，北京 10054)

0 引言

全世界范圍內(nèi)，乳腺癌占女性惡性腫瘤的比例約為25%，我國近年來約有30萬例/年新發(fā)病例。[1]以往的研究表面，乳腺癌細(xì)胞本身可能存在抑制成骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞活性增加的作用，引起骨質(zhì)疏松。[2]以他莫昔芬為代表的內(nèi)分泌治療藥物，是目前乳腺癌最常用的內(nèi)分泌治療藥物，由于其抗雌激素作用，可能引起骨質(zhì)疏松。[3]回顧以往的研究，發(fā)現(xiàn)尚無對乳腺癌患者的骨代謝與骨密度利用金天格干預(yù)并進(jìn)行研究的先例。本研究以我院乳腺癌患者作為研究對象，進(jìn)行了相應(yīng)分析。研究已經(jīng)我院倫理委員會的批準(zhǔn)。

本研究使用的骨代謝指標(biāo)主要包括以下幾項(xiàng)：骨鈣素(bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins，BGP)，Ⅰ型前膠原羧基末端肽(procollagen type I carboxyterminal peptide，PICP)，維生素D(Vitamin D，VD)，甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)。骨密度應(yīng)用所測的超聲速度絕對值(Speed of Sound，SOS)的中位數(shù)進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 病例資料

2014年1月至2018年12月在我院外科進(jìn)行乳腺癌根治術(shù)的女性，年齡42-65歲，平均(51.45±3.17)歲，總數(shù)209例。

完成本項(xiàng)研究的乳腺癌患者共106例，入選患者平均年齡(50.65±3.09)歲，所有患者均進(jìn)行為期1年的隨訪。

1.2 方法

(1)病例入選標(biāo)準(zhǔn)，符合以下條件：

a術(shù)后病理為乳腺癌及雌激素受體陽性；

b接受他莫昔芬的內(nèi)分泌治療；

c依從性好，簽署知情同意書，能配合完成檢查；

d排除其他自身免疫性疾??；

e排除曾服用維生素D、鈣片、雙膦酸鹽等改善骨代謝藥物；

f排除婦科內(nèi)分泌疾病史；

g排除骨質(zhì)疏松病史；

(2)研究時(shí)間窗：2014年1月至2018年12月

1 根據(jù)入選條件篩選患者；

2 簽署知情同意書，按照統(tǒng)計(jì)人員預(yù)先編排入組順序，盲法編入藥物組(組A)，對照組(組B)；

3 所有入選組A及組B的女性于T1(入組時(shí))，T2(6個(gè)月)，T3(1年)分別抽血檢查甲狀腺功能、骨代謝；于T3檢測一次骨密度。

4 組A及組B入組成員均于入組當(dāng)日即開始服用藥物或安慰劑，持續(xù)用藥1年。

(3)檢測項(xiàng)目

a骨代謝：采用骨代謝4項(xiàng)試劑(羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司)，商品名骨代謝標(biāo)志物質(zhì)控液，可以檢測PTH、BGP、VD、PICP4項(xiàng)。

b超聲骨密度：檢測項(xiàng)目為腕關(guān)節(jié)SOS值，設(shè)備為M402348超聲骨密度儀，美國Sahara出品。

(4)使用藥物

藥物組(組A)：金天格(金花企業(yè)(集團(tuán))股份有限公司)，規(guī)格0.4g*36粒，藥物批號：Z20030080。用藥方式為口服，1日3次，每次3粒共1.2g，除金天格藥物外不再使用改善骨代謝的藥物或鈣片。

對照組(組B)：由金花企業(yè)(集團(tuán))股份有限公司提供不含有效成分，但包裝完全相同的安慰劑，口服，1日3次，每次3粒共1.2g，除金天格藥物外不再使用其他改善骨代謝藥物或鈣片。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

本研究所有數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。

組A與組B這2組，分別在T1、T2、T3這3個(gè)時(shí)間段的組間骨代謝指標(biāo)的組間差別，采用方差分析進(jìn)行比較，并以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

組A與組B各自組內(nèi)骨代謝指標(biāo)從T1至T3的變化，使用方差分析比較，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

比較組A與組B的在T3的組間骨密度變化，使用成組t檢驗(yàn)分析2組之間是否存在差別，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

組A最終入組55名，年齡(50.01±4.14)歲；

組B最終入組51名，年齡(51.09±5.07)歲。

表1 組A與組B的骨代謝及超聲骨密度比較

VD在T1時(shí)，2組的VD值無組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P＞0.05)，T2及T3時(shí)均有組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P＜0.05)。組A在T1至T3有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，組B在T1至T3無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

PTH在T1-T3這3個(gè)時(shí)間段，2組的PTH值均沒有組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P＞0.05)，2組組內(nèi)在T1-T3也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

BGP在T1-T3這3個(gè)時(shí)間段，組A的BGP 值均沒有組內(nèi)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P＞0.05)，組B的BGP值組內(nèi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。2組BGP值組間在T1無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，T2及T3均存在組間差異(P＜0.05)。

PICP在T1時(shí)，2組的PICP 值無組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P＞0.05)，T2及T3時(shí)均有組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P＜0.05)。組A在T1至T3有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，組B在T1至T3無出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

SOS值在T3時(shí)，組A與組B的骨密度有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P＜0.05)。

3 討論

以往的研究提示，乳腺癌患者與非乳腺癌患者相比存在骨密度下降。[4]機(jī)制可能是乳腺癌細(xì)胞對成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞均存在調(diào)節(jié)作用。癌細(xì)胞分泌相關(guān)因子通過與成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞細(xì)胞膜表面的受體結(jié)合直接調(diào)節(jié)骨代謝。破骨細(xì)胞水平升高，成骨細(xì)胞水平減低，骨轉(zhuǎn)換周期減慢，從而導(dǎo)致骨量丟失，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。[5]他莫昔芬作為雌激素抑制劑，進(jìn)一步加劇了骨量流失，降低了骨密度[6]。

本研究采用的骨代謝各項(xiàng)指標(biāo)主要臨床意義分別在于以下幾個(gè)方面：PTH則反映了破骨細(xì)胞活性。[7]當(dāng)PTH增高時(shí)可表現(xiàn)為骨骼強(qiáng)度下降。[8]VD促進(jìn)鈣質(zhì)利用，抑制甲狀旁腺素分泌，[9]當(dāng)發(fā)生VD缺乏易導(dǎo)致骨量流失。[10]PICP是占骨有機(jī)基質(zhì)的90%的Ⅰ型膠原合成的前體，[11]其他研究提示PICP與骨形成正相關(guān)。[12]BGP反映了成骨細(xì)胞活性。[13]骨質(zhì)合成活躍時(shí)可顯示BGP升高[14]。

為探索如何改進(jìn)他莫昔芬治療的乳腺癌患者的骨密度，我們進(jìn)行了相應(yīng)研究，了解能否通過補(bǔ)充金天格的形式來改善他莫昔芬治療的乳腺癌患者骨密度。2017版《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》(中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會發(fā)布)，“中醫(yī)中藥治療”類別明確提到了本研究采用的金天格膠囊，將其收錄入進(jìn)該指南的骨質(zhì)疏松癥防治章節(jié)。相關(guān)研究提示金天格具有改善骨質(zhì)疏松及促進(jìn)骨生長的作用[15]。

經(jīng)補(bǔ)充金天格后，他莫昔芬治療的乳腺癌患者BGP與PICP兩個(gè)指標(biāo)較對照組改善，提示了金天格的增加改善了成骨細(xì)胞的功能。T3骨密度也要好于組B。很多研究提示，VD對于PTH具有抑制作用[16]，但本研究沒有觀察的類似的情況，這可能與檢測指標(biāo)為總VD而非活性VD有關(guān)，不能反應(yīng)有效VD對于PTH的影響。組B的BGP水平下降。而BGP是由成骨細(xì)胞合成并釋放入血，是成骨細(xì)胞的產(chǎn)物，BGP水平與骨形成或骨轉(zhuǎn)換率正相關(guān)，可能提示了他莫昔芬抑制了成骨細(xì)胞的作用，導(dǎo)致了骨密度下降。PTH在2組之間沒有體現(xiàn)差異，這可能反映了金天格對破骨細(xì)胞的影響作用較小或破骨細(xì)胞本身并不活躍。在沒有維生素D補(bǔ)充的情況下2組的VD值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。組A的全程PICP均較組B低，反映了他莫昔芬可能存在對骨形成的抑制。超聲骨密度檢查提示，發(fā)現(xiàn)組B在T3時(shí)骨密度較正常女性減少，骨密度呈下降的趨勢，而組A沒有看到這樣的改變，提示金天格可以改善他莫昔芬治療的乳腺癌患者的骨密度。

金天格的主要成分為人工虎骨粉，既往研究提示了改善了小鼠骨質(zhì)疏松模型骨密度的作用，但作用機(jī)制尚不明確。[17]本研究提示了金天格改善骨質(zhì)疏松的原理可能在于促進(jìn)成果細(xì)胞活動及增加VD，但未在使用金天格的同時(shí)監(jiān)測使用者的血清鈣和尿鈣，需要在以后的研究中增加相關(guān)內(nèi)容，避免在部分使用者中出現(xiàn)高鈣血癥或高鈣尿癥。

本研究提示了對他莫昔芬治療的乳腺癌患者補(bǔ)充金天格，有助于改善骨密度，將使這部分人群獲得更大的醫(yī)療效益。