不同月份痰菌結(jié)果對含利奈唑胺方案治療耐多藥肺結(jié)核患者的結(jié)局預(yù)測

張 宏 鄺浩斌 覃紅娟 汪 敏 吳 迪 陳澤瑩 袁 園 馮治宇

耐多藥肺結(jié)核（MDR-TB）是人類戰(zhàn)勝結(jié)核病的最大障礙之一。根據(jù)2019年《WHO全球結(jié)核病報(bào)告》，全球估算利福平耐藥結(jié)核病患者數(shù)約48.4萬，其中MDR-TB患者約占78%，中國約為6.6萬，占MDR-TB的14%［1］。利奈唑胺（Lzd）是噁唑烷酮類抗生素，對MDR-TB菌有殺菌效果，是治療MDR-TB的有力武器。WHO于2018年12月和2019年3月分別發(fā)布了《MDR/RR-TB治療指南》和《耐藥結(jié)核病整合版治療指南》，將治療MDR-TB的二線藥物按重新分為3組。Lzd作為最有效的耐多藥肺結(jié)核治療藥物之一被列為A組，并被指出其可降低耐藥結(jié)核病患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)［2］［3］。使用 Lzd的 MDR-TB患者，其痰菌陰轉(zhuǎn)機(jī)會(huì)及陰轉(zhuǎn)時(shí)間均發(fā)生變化［4］。因此，筆者認(rèn)為研究含Lzd方案的患者的不同時(shí)期的痰菌結(jié)果對治療結(jié)局的預(yù)測效果有重要的意義。本研究通過收集MDR-TB患者不同月份痰涂片和痰培養(yǎng)結(jié)果，研究痰菌結(jié)果對治療結(jié)局的預(yù)測作用，并通過統(tǒng)計(jì)分析篩選出較優(yōu)的預(yù)測指標(biāo)。

1 對象與方法

1.1 對象

病例來源我院肺結(jié)核科2014年10月1日—2017年11月1日根據(jù)WHO《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南2008年緊急修訂版》［5］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為MDR-TB的患者共51例。

1.2 治療方案

患者的治療方案需經(jīng)過MDR-TB專家組討論通過，治療方案參考《2014WHO耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》中推薦的方案［6］，選用的藥物為利奈唑胺（Lzd）、阿米卡星（Am）、卷曲霉素（Cm）、吡嗪酰胺（Z）、左氧氟沙星（Lfx）、莫西沙星（Mfx）、環(huán)絲氨酸（Cs）、氯法齊明（Cfz）、丙硫異煙胺（Pto）、乙胺丁醇（E）、對氨基水楊酸（Pas）、對氨基水楊酸異煙肼（Pa），背景方案為：6Am（Cm）-Z-Lfz（Mfx）-Cs（Cfz）-Pto/18Z-Lfz（Mfx）-Cs（Cfz）-Pto，總療程 24個(gè)月，替代藥物（E、Pas、Pa），根據(jù)患者藥敏情況替代背景方案中的藥物。在背景方案的基礎(chǔ)上，加用Lzd。在整個(gè)治療期間的任何時(shí)間點(diǎn)，若患者出現(xiàn)Lzd導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)，或患者主觀上表示不同意繼續(xù)使用Lzd，均應(yīng)停藥，否則Lzd治療持續(xù)至背景方案結(jié)束。

1.3 監(jiān)測及記錄項(xiàng)目

①治療前和治療中，每1個(gè)月行痰涂片、痰分枝桿菌培養(yǎng)、每2個(gè)月復(fù)查X線胸片，必要時(shí)行胸部CT明確病灶及空洞的變化。②治療前和治療中，每月復(fù)查血、尿常規(guī)和肝、腎功能。若檢查結(jié)果異常應(yīng)予以相應(yīng)處理，并增加檢查頻率，直至正常為止。③治療前和治療中進(jìn)行詳細(xì)觀察臨床癥狀及體征的變化，及時(shí)記錄給藥情況、藥物不良反應(yīng)及處理情況。④糖尿病患者每月復(fù)查空腹血糖，乙型肝炎病毒攜帶者每3月復(fù)查病毒定量，使用丙硫異煙胺或使用對氨基水楊酸者每6個(gè)月復(fù)查促甲狀腺激素。⑤合并支氣管結(jié)核的患者視病情擇期復(fù)查纖維支氣管鏡。

1.4 觀察項(xiàng)目

觀察51例患者治療過程中的痰涂片、痰培養(yǎng)結(jié)果，胸片及胸部CT檢查結(jié)果、治療中的不良反應(yīng)、最終的治療結(jié)局。

1.5 研究的相關(guān)定義

1.5.1 治愈 符合下列條件之一：①完成療程，并且無證據(jù)顯示治療失敗，而且強(qiáng)化期后最少連續(xù)3次痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30日［7］。

1.5.2 完成療程 完成規(guī)定的療程，并且無證據(jù)顯示治療失敗，但強(qiáng)化期后沒有達(dá)到最少連續(xù)3次痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30日。

成功治療：包括治愈和完成療程［7］。

1.5.3 治療失敗 符合下列條件之一：①治療最后12個(gè)月5次痰培養(yǎng)有2次或2次以上陽性；②治療最后3次痰培養(yǎng)有任何一次是陽性。③治療期間患者死亡［8］。

1.5.4 丟失 由于各種原因?qū)е轮委熤袛噙B續(xù)2個(gè)月以上。

1.5.5 死亡 在治療過程中患者由于任何原因?qū)е碌乃劳觥?/p>

1.5.6 退出 由于各種原因未完成背景方案者定義為退出，退出者繼續(xù)按MDR-TB治療原則治療，但不再收集相關(guān)資料，也不納入統(tǒng)計(jì)分析。

1.5.7 靈敏度 MDR-TB中痰菌陰轉(zhuǎn)人數(shù)在成功治療人數(shù)中所占的比例。

1.5.8 特異度 MDR-TB中痰菌未陰轉(zhuǎn)人數(shù)在治療失敗人數(shù)中所占的比例。

1.5.9 MDR-TB痰菌陰轉(zhuǎn) 連續(xù)2次間隔至少30天的痰菌結(jié)果均為陰性，首次痰菌陰轉(zhuǎn)的痰標(biāo)本采集日期即為痰菌陰轉(zhuǎn)日期，若此后痰菌復(fù)陽，則退出痰菌陰轉(zhuǎn)病例。

1.6 痰抗酸桿菌涂片、痰分枝桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn) 三項(xiàng)細(xì)菌學(xué)檢查均由廣州市胸科醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行。痰涂片使用萋爾-尼爾遜抗酸染色法，分枝桿菌培養(yǎng)使用BD公司的液體培養(yǎng)儀培養(yǎng)，菌種鑒定確定為結(jié)核分枝桿菌，采用比例法行藥物敏感試驗(yàn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（25%分位數(shù)，75%分位數(shù)）M（Q1，Q3）表示。通過卡方檢驗(yàn)計(jì)算不同月份痰菌結(jié)果與治療結(jié)局OR值；通過擬合痰菌結(jié)果對治療結(jié)局預(yù)測作用的ROC曲線，比較其曲線下面積，評價(jià)不同月份痰菌結(jié)果對治療結(jié)局的預(yù)測效率。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

確診MDR-TB患者51例，男33例，女19例，（M/F=1.74/1）。年齡19～71歲，平均（39.3±11.8）歲，基礎(chǔ)疾病為2型糖尿病10例，乙型病毒性肝炎表面抗原攜帶者2例，慢性肺源性心臟病5例，支氣管擴(kuò)張24例；并發(fā)癥為支氣管結(jié)核18例結(jié)核性胸膜炎19例，治療期間行單側(cè)肺葉切除術(shù)2例。至研究結(jié)束，丟失3例（5.8%），退出1例（1.9%）；其余47例完成研究，并進(jìn)行下面的統(tǒng)計(jì)分析。

2.2 總體情況

47例患者共成功治療40例；失敗7例，失敗中包括2例死亡；成功率85.1%，失敗率：14.9%，死亡率4.3%。

2.3 影像學(xué)轉(zhuǎn)歸情況

47例患者影像學(xué)好轉(zhuǎn)42例，惡化5例；好轉(zhuǎn)率89.4%，惡化率10.6%。

2.4 不同月份痰菌陰轉(zhuǎn)率

以痰涂片法及痰培養(yǎng)法檢測MDR-TB患者，痰涂片法三月末、六月末、九月末、十二月末的陰轉(zhuǎn)例數(shù)及陰轉(zhuǎn)率為 28（59.5%）、33（70.2%）、37（78.7%）、40（85.1%）；痰培養(yǎng)法三月末、六月末、九月末、十二月末的陰轉(zhuǎn)例數(shù)及陰轉(zhuǎn)率為 27（57.4%）、34（72.3%）、37（78.7%）、40（85.1%）。

2.5 不同月份痰菌結(jié)果預(yù)測治療結(jié)局的靈敏度及特異度

各個(gè)月份痰菌陰轉(zhuǎn)者治療結(jié)局均優(yōu)于痰菌未陰轉(zhuǎn)者，見表1。各個(gè)月份痰菌陰轉(zhuǎn)對于治療結(jié)局預(yù)測的靈敏度、陽性預(yù)測值均較高，其中靈敏度隨著痰菌月份的遞增其遞增，見表2。

2.6 ROC曲線法分析不同月份痰涂片及痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的預(yù)測效率

痰涂片法三月末、六月末、九月末、十二月末的陰轉(zhuǎn)的ROC曲線下面積及其95%CI分別為0.766（0.587～0.945）、0.745（0.535～0.954）、0.795（0.585～1.000）、0.832（0.000～1.000），P值分別為0.026、0.041、0.014、0.005。見圖1。痰培養(yǎng)法三月末、六月末、九月末、十二月末的陰轉(zhuǎn)的ROC曲線下面積及其95%CI分別為0.741（0.558～0.925）、0.757（0.548～0.966）、0.795（0.585～1.000）、0.832（0.000～1.000），P值分別為0.044、0.031、0.014、0.005。見圖2。

表1 不同月份痰菌陰轉(zhuǎn)與治療結(jié)局之間的關(guān)系

表2 不同月份痰菌陰轉(zhuǎn)對治療結(jié)局的預(yù)測效果 ［%（95%CI）］

圖1 痰涂片陰轉(zhuǎn)預(yù)測治療結(jié)局ROC曲線下面積

2.6 Lzd導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)情況

47例患者中發(fā)生Lzd導(dǎo)致的不良反應(yīng)共91例次，包括周圍神經(jīng)炎27例次，惡心15例次，骨髓抑制3例次，視神經(jīng)病11例次，肝損傷4例次，腹痛2例次，頭痛5例次，失眠5例次，頭暈4例次，牙齒變黑9例次，瘙癢2例次，關(guān)節(jié)痛8例次，抽搐1例次。未出現(xiàn)導(dǎo)致死亡或器官功能衰竭的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

圖2 痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)預(yù)測治療結(jié)局ROC曲線下面積

3 討論

MDR-TB的診療是我國結(jié)核病防控工作的重中之重。李春燕等作者研究發(fā)現(xiàn)，106例初治患者中痰培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)提示利福平、異煙肼均耐藥的共有7例，其中6例PCR熔解曲線法檢測利福平、異煙肼均耐藥。36例復(fù)治患者中痰培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)示利福平、異煙肼均耐藥的有15例，其中6例PCR熔解曲線法檢測利福平、異煙肼均耐藥［9］。蘇雯婕等作者研究發(fā)現(xiàn)，63例培養(yǎng)陽性患者中，藥敏顯示利福平敏感的34例，耐藥的29例，其中27例同時(shí)對異煙肼耐藥［10］。上述作者的研究提示，我國MDR-TB的發(fā)病率相對較高，因此對人民群眾的危害也比較大。MDR-TB主要有五個(gè)方面的危害。①M(fèi)DR-TB的傳播時(shí)間比較長，而且耐多藥的患者都是屬于傳染源。容易傳染身邊的密切接觸者。②耐多藥結(jié)核病治療的周期很長，至少是18個(gè)月到20個(gè)月，對于患者來說是非常痛苦的，不容易堅(jiān)持。③因?yàn)镸DR-TB療程長，藥品的品種多，治療的費(fèi)用就非常的高，比普通的結(jié)核病至少要高一百倍以上，所以對于大多數(shù)患者來說經(jīng)濟(jì)壓力是很大的。④因?yàn)橹委煹臅r(shí)間長，藥品多，相應(yīng)的不良反應(yīng)發(fā)生率就高，很容易導(dǎo)致肝腎功能、聽力、視力、關(guān)節(jié)等多個(gè)臟器及系統(tǒng)的損傷。⑤MDR-TB的治愈率不高，全球有50%左右的治愈率，就是規(guī)范的治療，也可能治療失敗。治療失敗之后，就進(jìn)一步產(chǎn)生更廣泛的耐藥，對患者的身心、家庭各方面都是非常大的打擊。而Lzd等新一代抗結(jié)核藥物的使用，為MDRTB的治療帶來了希望。Agyeman AA等作者發(fā)現(xiàn)，使用含Lzd的方案治療的耐多藥肺結(jié)核患者，其治療成功率達(dá)到77.36%，遠(yuǎn)超其他抗結(jié)核方案的治療成功率［11］。而為含Lzd的耐多藥肺結(jié)核治療方案尋找一個(gè)優(yōu)秀的預(yù)測治療結(jié)局的方法，成為臨床醫(yī)師的迫切需要。

一個(gè)優(yōu)秀的預(yù)測治療結(jié)局的方法，對于提高診療的成功率至關(guān)重要。痰涂片法和痰培養(yǎng)法是肺結(jié)核診療過程中最普遍的預(yù)測結(jié)局的方法。但不同月份痰菌結(jié)果的預(yù)測效果有所差異。耐多藥肺結(jié)核檢查痰菌的最重要時(shí)間節(jié)點(diǎn)一般為六月末。六月末痰培養(yǎng)未陰轉(zhuǎn)則視為治療失?。?］。但本研究的結(jié)果顯示，十二月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)對治療結(jié)局預(yù)測的靈敏度及特異度為91.5及88.4，優(yōu)于六月末的86.5及80.0。另一方面，痰菌陰轉(zhuǎn)與治療結(jié)局的ORC曲線研究顯示，九月末及十二月末痰涂片陰轉(zhuǎn)與治療成功結(jié)局的ORC曲線下面積為0.795及0.832，優(yōu)于六月末的ORC曲線下面積0.745。九月末及十二月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)與治療成功結(jié)局的ORC曲線下面積為0.795及0.832，優(yōu)于六月末的ORC曲線下面積0.757。而且，痰涂片法和痰培養(yǎng)法的ORC曲線圖顯示十二月末的曲線均最靠近左上角，之后依次為九月末六月末。綜合上述結(jié)果，提示痰菌陰轉(zhuǎn)預(yù)測治療結(jié)局的能力由高至低排序?yàn)槭?、九月末、六月末。十二月末的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)是最優(yōu)的治療結(jié)局預(yù)測指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)含Lzd方案治療MDR-TB的成功率、影像學(xué)好轉(zhuǎn)率、不良反應(yīng)發(fā)生率與國內(nèi)同類研究相似［12］。

Lzd是目前公認(rèn)的治療MDR-TB的最重要藥物之一［13］。不含 Lzd治療方案的 MDR-TB治愈率僅有54%左右，含Lzd的治療方案MDR-TB治愈率提高至80%左右，后者的治療效果明顯提高［4］。本研究發(fā)現(xiàn)痰菌預(yù)測治療結(jié)局最優(yōu)時(shí)間點(diǎn)為十二月末，較既往慣用的時(shí)間點(diǎn)有所推后。該變化主要是由于Lzd具有強(qiáng)大的殺菌能力，使治療中期的痰菌陰轉(zhuǎn)率有所提高。Lzd是一種抑制蛋白合成的殺菌藥［14-19］，與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥，對快速增殖期和靜止期菌群均有抗菌作用。Lzd的藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其最低抑菌濃度低、防突變濃度低、藥時(shí)曲線下面積高的特點(diǎn)，因此不易發(fā)生耐藥［20-23］。所以即使六月末或九月末痰菌仍陽性的患者，堅(jiān)持用藥至十二月末，仍有機(jī)會(huì)痰菌陰轉(zhuǎn)，最后達(dá)到成功治療。因此使用十二月末的痰菌結(jié)果預(yù)測治療結(jié)局更為準(zhǔn)確。

值得注意的是，患者的治療結(jié)局是藥物、結(jié)核菌、患者、醫(yī)護(hù)等多方面因素共同作用的結(jié)果［24］。痰菌結(jié)果只是反映結(jié)核菌方面因素，單獨(dú)使用痰菌結(jié)果作出預(yù)測欠缺全面性。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)痰菌陰轉(zhuǎn)情況、藥敏情況、用藥史、基礎(chǔ)疾病、影像學(xué)改變、服藥的依從性等多個(gè)方面因素綜合考慮，進(jìn)而作出治療結(jié)局的預(yù)測。

本研究的局限性：本研究來源于我院結(jié)核科的患者，多來自廣州周邊地區(qū)，存在地域局限性。而且本研究病例數(shù)量偏少，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上可能會(huì)發(fā)生偏倚。