吳睿彥 陳品儒 許柳清 譚毅剛 梁小成 李天義 邱 薇
結(jié)核病嚴(yán)重影響人民身體健康,是我們重點(diǎn)防治的傳染病職業(yè)。普遍認(rèn)為,結(jié)核病發(fā)病除與結(jié)核菌(病原體)的致病性細(xì)菌毒力、社會(huì)因素接觸細(xì)菌量與時(shí)間、宿主免疫狀態(tài)有關(guān)。吸煙及飲酒、結(jié)核患者接觸史、HIV感染、卡介苗接種史、家庭經(jīng)濟(jì)條件、居住和工作環(huán)境等因素與結(jié)核病發(fā)病有密切關(guān)系。而肺結(jié)核病人家庭密切接觸者,因長(zhǎng)期的接觸結(jié)核菌、生活習(xí)慣相近容易導(dǎo)致相近的免疫力狀態(tài)等原因,肺結(jié)核發(fā)病危險(xiǎn)性要高于一般人群。在以往的認(rèn)知中,家庭聚集性發(fā)病從社會(huì)因素考慮,隨著科學(xué)的發(fā)展,對(duì)基因及疾病發(fā)病機(jī)理的深入了解,那么是否可以從遺傳因素方面,從基因?qū)用嫒チ私鈱?dǎo)致家庭聚集性發(fā)病的特殊原因呢?近年宿主因素中的結(jié)核病易感基因?yàn)檠芯繜狳c(diǎn),從人群角度、人種研究結(jié)核易感基因?yàn)槎?;缺乏?duì)肺結(jié)核病人家庭密切接觸者患病情況差異性的探討。我們?cè)谂R床工作中觀察到結(jié)核病發(fā)病有家庭聚集性;但家庭成員患病情況有差異。為了解肺結(jié)核病人家庭成員內(nèi)部,如夫妻、直系親屬等患結(jié)核病情況,現(xiàn)將肺結(jié)核病人及家庭密切接觸者患肺結(jié)核等情況,收集相關(guān)資料作初步分析,結(jié)果報(bào)告如下。
2015年1月1 日—2020年5月30日廣州市胸科醫(yī)院就診的家庭聚集性發(fā)病的肺結(jié)核病人及密切接觸的家庭成員。
所有檢查病例共51個(gè)家庭,病人及家庭內(nèi)密切接觸者被調(diào)查者總數(shù)為210人;夫妻關(guān)系79組(以下簡(jiǎn)稱夫妻組),與患者為直系親屬關(guān)系共構(gòu)成110組(以下簡(jiǎn)稱直系組)。
1.2.1 密切接觸者定義 與肺結(jié)核病人直接接觸的人員。
1.2.2 對(duì)確診肺結(jié)核病人詢問(wèn)家庭密切接觸者情況,將家庭密切接觸者的姓名、年齡、性別、與患者關(guān)系記錄在密切接觸者一欄。
1.2.3 檢查手段 ①無(wú)癥狀的家庭親屬:痰病原學(xué)檢測(cè)(涂片找抗酸桿菌、抗酸桿菌培養(yǎng)、痰 Gene Xpert MTB、TB-DNA、TB-RNA等),IGRAs檢測(cè),結(jié)核菌素純蛋白衍生物皮試實(shí)驗(yàn),影像學(xué)檢查(X線胸片、胸部CT)等。②有癥狀的家庭親屬:根據(jù)個(gè)體具體情況行痰(胸腹水、腦脊液等)病原學(xué)檢測(cè)(涂片找抗酸桿菌、抗酸桿菌培養(yǎng)及菌種鑒定和一線二線抗結(jié)核藥藥敏實(shí)驗(yàn)、Gene Xpert MTB、TB-DNA、TB-RNA,探針溶解曲線法HRV耐藥基因檢測(cè)等),血或胸腹水IGRAs檢測(cè),結(jié)核菌素純蛋白衍生物皮試實(shí)驗(yàn),影像學(xué)檢查(X線胸片、胸部CT)等。
應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,組間比較采用x2檢驗(yàn)(描述統(tǒng)計(jì)交叉表),與對(duì)照組比較有顯著差異,P<0.05;與對(duì)照組比較有極顯著差異,P<0.01。
見表1?;颊呒凹彝?nèi)密切接觸者被調(diào)查者總數(shù)為210人;男性人數(shù)107人,平均年齡38.1歲;女性人數(shù)103人,平均年齡33.3歲??偦疾∪藬?shù)104例(61+43),占總調(diào)查人數(shù)49.5%(104/210),其中病原學(xué)陽(yáng)性52例(26+26)。
表1 家庭聚集性發(fā)病的肺結(jié)核病人家庭一般情況
被調(diào)查家庭中,患者及密切接觸者中確診患結(jié)核病的家庭成員年齡段分布、病變累及肺葉數(shù)量情況,和/或患肺外結(jié)核情況?;颊甙l(fā)病年齡段主要集中在青壯年,青少年兒童及老年人不少見;男性多于女性(表2)。家庭內(nèi)密切接觸者夫妻組79組,配偶發(fā)病16組,配偶發(fā)病率20.3%;直系組110組,親屬發(fā)病42組,親屬發(fā)病率38.2%。發(fā)現(xiàn)所調(diào)查家庭內(nèi)患者直系親屬的發(fā)病率要高于夫妻同時(shí)患病的機(jī)會(huì),差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。直系組發(fā)病的家庭成員肺部病變累及多肺葉占被感染發(fā)病的家庭成員總數(shù)55%(22/40);夫妻組被感染發(fā)病的配偶有62.5%(10/16)累及多肺葉。直系組有60%(24/40)患或合并肺外結(jié)核病,高夫妻組的12.5%(2/16)。
表2 家庭聚集性發(fā)病的肺結(jié)核病人家庭成員患病情況 (n)
表3 家庭聚集性發(fā)病的肺結(jié)核病人家庭密切接觸者對(duì)比n(%)
結(jié)核病的發(fā)病受多種因素影響。有從社會(huì)學(xué)方面討論結(jié)核病人的發(fā)病原因。何志青等[1]認(rèn)為結(jié)核病發(fā)病社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、行為生活方式、家居環(huán)境因素和心理應(yīng)激狀況等方面有關(guān)。張?zhí)旌赖龋?]的調(diào)查中說(shuō)明了與指示病例的關(guān)系是影響家庭內(nèi)肺結(jié)核傳染發(fā)病的因素之一;指示病例的父母、夫妻和兄弟姐妹的檢出率最高,檢出率最低的為孫子女和其他關(guān)系,顯示出日常生活的接觸時(shí)間和頻度有關(guān)。
在調(diào)查肺結(jié)核患者家庭密切接觸者的結(jié)核病檢出情況中,張家泳等[3-4]統(tǒng)計(jì)家庭密切接觸者活動(dòng)性肺結(jié)核檢出率為0.47%~6.4%。姚芳等[5]發(fā)現(xiàn)家庭接觸者中檢出活動(dòng)性肺結(jié)核,患者配偶1.51%,患者父母3.66%,患者子女或其他關(guān)系中檢出活動(dòng)性肺結(jié)核0.94%;患者父母的肺結(jié)核檢出率最高。但以上調(diào)查未對(duì)家庭聚集性病例發(fā)病情況進(jìn)行更進(jìn)一步探討。本調(diào)查觀察到,所調(diào)查家庭聚集性病例發(fā)病的家庭內(nèi)患者直系親屬的發(fā)病率要高于夫妻同時(shí)患病的機(jī)率;但直系組被感染發(fā)病的有55%(22/40)的家庭成員的肺部病變累及多肺葉,與夫妻組62.5%(10/16)接近;直系組有60%(24/40)患病成員患或合并肺外結(jié)核病,高于夫妻組12.5%(2/16)。本調(diào)查顯示,在家庭中密切接觸患者的情況下,患者父母及子女(直系親屬)發(fā)病率高于配偶,提示遺傳因素可能在結(jié)核病發(fā)病中產(chǎn)生影響。機(jī)體對(duì)疾病的易感性,即使暴露于同一致病環(huán)境中,不同的個(gè)體可能有不同的反應(yīng),有人發(fā)病有人則完全不受影響,這說(shuō)明,個(gè)體之間存在對(duì)疾病易感性的差異。人體疾病易感性的差異,首先表現(xiàn)為基因結(jié)構(gòu)上的差異,其次表現(xiàn)為基因表達(dá)及功能上的差異,即因個(gè)體遺傳組成的差異而表現(xiàn)出對(duì)不同疾病的不同易感性。在本調(diào)查中,發(fā)現(xiàn)家庭成員同期接觸發(fā)病患者,但是與患者為直系親屬關(guān)系的家庭成員結(jié)核病的發(fā)病率要遠(yuǎn)高于夫妻組的發(fā)病率。在一個(gè)家庭內(nèi),夫妻間的結(jié)核易感基因不一定完全相同;但直系親屬可以從上一代遺傳獲得結(jié)核易感基因。武潔等[6]的研究中,發(fā)現(xiàn)家庭內(nèi)結(jié)核病的發(fā)病并非完全是密切接觸感染而造成的,提示存在結(jié)核易感基因的影響。
結(jié)核病的發(fā)病原因還與宿主免疫狀態(tài)、結(jié)核易感基因相關(guān)。馬嶼等[7]認(rèn)為結(jié)核病發(fā)病除與結(jié)核菌的致病性細(xì)菌毒力、社會(huì)因素接觸細(xì)菌量與時(shí)間等有關(guān),還與宿主免疫狀態(tài)有關(guān)。隨著人類基因組的解讀,我們認(rèn)識(shí)到疾病易感基因的存在,影響個(gè)體的結(jié)核病易感性;結(jié)核的發(fā)病是多基因、多因素共同作用后的結(jié)果。陳志明等[8]總結(jié)了分支桿菌感染宿主易感基因包括白介素干擾素軸、模式識(shí)別受體吞噬受體基因、自噬相關(guān)基因IRGM、人天然免疫力相關(guān)巨噬細(xì)胞蛋白1(NRAMP1)基因、維生素D3受體基因、LTA4H、其他基因HLA等。邵凌云等[9]推測(cè)NRAMP1由于可影響巨噬細(xì)胞功能,從而難以控制胞內(nèi)菌的復(fù)制,因此該基因多態(tài)性與結(jié)核感染存在相關(guān)性,可能影響到免疫系統(tǒng)對(duì)結(jié)核桿菌的清除。除此以外,沙?。?0]、劉一典[11]等提示了耐藥結(jié)核病與結(jié)核易感基因有一定的相關(guān)性。但基因多態(tài)性可能受不同民族、地理和其他因素影響;不同種族之間的遺傳背景的差異也可導(dǎo)致出現(xiàn)完全不同的基因型頻率分布[12]。目前已發(fā)現(xiàn)的與人類結(jié)核病有關(guān)的結(jié)核易感基因約有100多個(gè),在新近的研究中,崔佳等[13]新發(fā)現(xiàn)ASAP1基因?yàn)榻Y(jié)核易感基因;2018年戈寶學(xué)、師詠勇、孫嗣龍首次報(bào)道TGM6和ESRRB兩個(gè)新的結(jié)核病易感基因,為結(jié)核病的發(fā)病機(jī)制研究和個(gè)體化診療提供新的靶點(diǎn)和理論支持。MBL、NRAMP1、VDR、HLA基因雖是眾多結(jié)核病候選基因中目前研究較多的,但這些基因的多態(tài)性是否與結(jié)核病相關(guān)仍沒(méi)有一個(gè)定論,這些基因的多態(tài)性在不同種族、不同地域、不同民族的研究中所得的結(jié)果也不相同,有的甚至相完全相反[12]。那么在本調(diào)查中的觀察對(duì)象,到底結(jié)核病家庭聚集性是否因?yàn)橛刑厥獾慕Y(jié)核易感基因?或是哪些基因在起主導(dǎo)作用?還是存在明顯的結(jié)核易感基因的異常表達(dá)?還是存在基因突變,從而導(dǎo)致了T細(xì)胞功能的何種異常?這些家庭組是否有易感基因上或免疫功能上的共通點(diǎn)?從中國(guó)歷史上幾次民族融合和民族遷移,現(xiàn)代長(zhǎng)江以南地區(qū)漢族保留古代中原地區(qū)人種的基因較多,可能與長(zhǎng)江以北等地區(qū)的現(xiàn)代漢族略有不同,在結(jié)核病的易感基因上可能在南北方漢族的研究中會(huì)存在一些差異。NRAMP1基因INT4基因3’UTR位點(diǎn)多態(tài)性可能是北中國(guó)北方漢族成人肺結(jié)核的易感因素,而INT4多態(tài)性可能與肺結(jié)核的病變性質(zhì)有關(guān)系[14];由于作者工作地點(diǎn)在中國(guó)南方,故本調(diào)查的對(duì)象為中國(guó)廣東漢族;有研究認(rèn)為IL-22基因SNP位點(diǎn)rs17224704的多態(tài)性可能與中國(guó)重慶地區(qū)漢族人群肺結(jié)核易感性顯著相關(guān),其等位基因T可能是肺結(jié)核的保護(hù)基因[15];HLA-DR基因是中國(guó)南方漢族部分人群肺結(jié)核易感基因[16]。
在我們的調(diào)查中,發(fā)現(xiàn)所調(diào)查家庭內(nèi)患者直系親屬的發(fā)病率要高于夫妻同時(shí)患病的機(jī)會(huì),有極顯著差異(P<0.01);同血緣關(guān)系家庭成員內(nèi)部如出現(xiàn)多個(gè)肺結(jié)核病患者,可以更多地關(guān)注結(jié)核易感基因的影響;通過(guò)家庭聚集性發(fā)病的患者及接觸者的結(jié)核易感基因檢查,從特殊人群著手進(jìn)一步研究結(jié)核病的發(fā)病機(jī)制,從而更高效防控結(jié)核病。結(jié)核病是多個(gè)基因、多因素起作用的結(jié)果,但肺結(jié)核易感基因近年來(lái)研究進(jìn)展較為緩慢。我們觀察到所調(diào)查家庭的直系組有60%患或合并肺外結(jié)核病。結(jié)核易感基因是否會(huì)影響個(gè)體患結(jié)核病的嚴(yán)重程度[17],INT4多態(tài)性是否在廣東漢族肺結(jié)核的病變性質(zhì)有關(guān)系?是否影響個(gè)體治療方案及療程仍未知。未來(lái)我們將更多的關(guān)注和探討遺傳因素在結(jié)核病發(fā)病中的作用。