中國臨床研究的發(fā)展趨勢及特點分析

容 榕 肖 晗 彭 穗

上世紀(jì)初，Emil Adolf von Behring憑借白喉的抗毒素獲得了首屆諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，Niels Ryberg Finsen憑借光線治療狼瘡獲得了1903年諾貝爾獎，這是20世紀(jì)初醫(yī)學(xué)研究的寫照，某種新的臨床技術(shù)或發(fā)現(xiàn)能較快推動臨床醫(yī)療的進(jìn)步。隨著科學(xué)發(fā)展，科學(xué)家們開始不滿足于傳統(tǒng)的“discovery”，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)開始快速發(fā)展并成為醫(yī)學(xué)進(jìn)步的心臟，醫(yī)學(xué)由“discovery”向“design”轉(zhuǎn)變［1］。1970s開始飛速進(jìn)步的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)累積了大量研究成果，但隨之帶來了新的問題。醫(yī)學(xué)科學(xué)復(fù)雜性的增加使得成果向臨床轉(zhuǎn)化變得日益困難。Am J Med 2003年總結(jié)了1979—1983年間，6家頂級基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表的101篇最具臨床轉(zhuǎn)化前景的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)成果，20年間僅5篇被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床實踐，3/4的基礎(chǔ)研究甚至沒有進(jìn)入臨床前研究［2］。上世紀(jì)末美國醫(yī)學(xué)界已經(jīng)意識到，臨床研究已成為生物醫(yī)學(xué)發(fā)展的“科學(xué)瓶頸”。美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）于2006年成立了臨床和轉(zhuǎn)化科學(xué)專項基金，開啟了加強臨床研究，加速基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)成果向臨床實踐的轉(zhuǎn)化的過程［3］。英國在2006年衛(wèi)生部文件中提出要解決醫(yī)學(xué)研究的臨床應(yīng)用所面臨的問題，并在2007年成立了大型生物醫(yī)學(xué)研究中心，計劃5年內(nèi)提供4.5億英鎊供轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面研究［4-5］。同樣的問題也發(fā)生在中國，隨著我國經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，國家的研究與試驗發(fā)展（Research and Development，R&D）投入大幅增加，自2009年起已位居世界第二位［6］，但據(jù)統(tǒng)計，大約每20項科技成果才能獲得一項發(fā)明專利付諸應(yīng)用［7］。2013年Lancet一項報道稱，我國臨床研究現(xiàn)況堪憂，存在的主要問題是研究未能以臨床為導(dǎo)向，未能轉(zhuǎn)化為成果改變臨床實踐，并提倡中國對醫(yī)學(xué)研究的引導(dǎo)進(jìn)行相應(yīng)改革［8］。2012年開始，中國出臺了一系列政策發(fā)展臨床研究，包括建立國家臨床研究中心，加大臨床協(xié)同研究網(wǎng)絡(luò)，建立大型隊列研究基地，建設(shè)醫(yī)學(xué)科技信息和戰(zhàn)略研究平臺等［9］。至今距中國推出發(fā)展臨床研究的政策已近5年時間，我們對中國目前開展的臨床研究現(xiàn)況進(jìn)行了調(diào)查，以探究這些政策實效，為我國醫(yī)學(xué)研究政策的發(fā)展提供策略性建議。

1 方法

為探究中國臨床研究數(shù)量和在醫(yī)學(xué)研究中占比的變化，我們查找并分析了Embase數(shù)據(jù)庫中中國發(fā)表的臨床研究，分析跨度為10年。為獲得較穩(wěn)定的文章引用影響，我們選擇了2007—2016年時間段。我們在世界20大經(jīng)濟(jì)體中選取了第一大經(jīng)濟(jì)體美國，與中國同為發(fā)展中亞洲國家的印度，并選取加拿大、英國、澳大利亞分別作為美洲、歐洲、澳洲地區(qū)的代表，將中國臨床研究與上述5個國家進(jìn)行了比較。中國臨床研究的相對影響，人才評選的名單均由國家官方公布數(shù)據(jù)獲得［10-14］。同時，我們統(tǒng)計了同時間段ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上呈完成狀態(tài)的臨床試驗，同樣與上述5個國家進(jìn)行了比較。對人才評價激勵結(jié)果的分析中，我們分析了我國最具代表性的3項國家級高端人才評選情況，即科學(xué)院和工程院院士，教育部設(shè)立的長江學(xué)者和國家自然科學(xué)基金委員會設(shè)立的國家杰出青年基金獲得者［15］。因院士2年評選一次，選取2年為時間間隔，時間跨度同樣選取10年（2007—2016年）進(jìn)行分析。在探究國家政策對臨床研究的推動作用時，我們進(jìn)行了前后對比，均選取國家推動臨床研究系列政策密集出臺的2012年為分界點。

統(tǒng)計方法部分計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，統(tǒng)計學(xué)比較采用非參數(shù)秩和檢驗和卡方檢驗或精確概率法。雙側(cè)P值小于0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

中國發(fā)表的臨床研究的數(shù)量由2007年的7 243篇上升到2016年的2 6959篇，2013—2017年間明顯高于2007—2012年間（P=0.011）（圖1）。至 2016年，中國發(fā)表臨床文章的數(shù)量雖與美國仍有較大差距（55 348），但已大幅超過英（11 327）、澳（6 632）、加（6 964）、?。?0 335）。中國發(fā)表臨床文章2016年較2007年的增長量為 19 716篇，高于美（11 882）、英（-803）、澳（2 122）、加（1 483）、?。? 405），位于世界第一位。以2007年為基準(zhǔn)，2008年到2016年各國完成的臨床試驗相對比例如圖2。中國的臨床試驗增長率為119.7%，遠(yuǎn)高于美（-6.2%）、英（60.2%）、澳（-21.8%）、加（-6.2%）、?。?41.1%）。

圖1 發(fā)表臨床研究絕對數(shù)量。散點表示當(dāng)年六個國家發(fā)表的臨床研究數(shù)量。紅線表示中國臨床研究的發(fā)展趨勢，2012年以后，中國臨床研究數(shù)量呈現(xiàn)持續(xù)上升，2012年后發(fā)表的臨床研究數(shù)量明顯高于2012年前 （11 539.5［8 513.5，14 343.25］ vs 24 183.5［21 459.75，26 588.5］，P=0.011）

中國臨床研究占總醫(yī)學(xué)研究的比率在6個國家中一直處于最低水平，甚至低于印度（圖3）?？梢钥吹奖M管中國臨床研究占比處于上升趨勢，但與世界其他國家的差距并沒有縮小，2012年前后臨床研究占比無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.088）?，F(xiàn)在美、英、加、澳的基礎(chǔ)科研與臨床研究論文比率約為1.12～1.26，我國則為2.13。

圖2 完成的臨床試驗絕對數(shù)量。折線表示以2007年為基準(zhǔn)，2008年到2016年各國完成的臨床試驗相對比例。中國的增長率最高（119.7%）

圖3 發(fā)表臨床研究占總醫(yī)學(xué)研究比例。散點代表當(dāng)年已發(fā)表的臨床研究與所有醫(yī)學(xué)研究的比率。紅線表示中國的比例，在六個國家中一直處于最低水平，2012年前后該比率變化沒有顯著差異（0.24［0.23，0.25］vs 0.31［0.28，0.33］，P=0.088）

我們統(tǒng)計了中國科技部發(fā)布的中國科技論文統(tǒng)計結(jié)果中，臨床研究被引用次數(shù)的變化（圖4）。中國臨床研究的被引次數(shù)一直低于世界平均水平，且相對影響（相對影響為該領(lǐng)域平均引用次數(shù)與世界平均水平的比值）由0.65下降到了0.60。

圖4 臨床研究相對影響。紅線表示10年間中國臨床研究的平均被引次數(shù)（左側(cè)Y軸），藍(lán)線表示10年間世界平均水平（左側(cè)Y軸）。虛線表示中國臨床研究的相對影響，即中國臨床研究被引用次數(shù)與世界平均水平的比值（右側(cè)Y軸），相對影響呈下降趨勢

我們進(jìn)一步對院士、長江學(xué)者、杰青的獲得者中臨床研究者和基礎(chǔ)研究者的數(shù)量做了統(tǒng)計（圖5），絕對數(shù)量上以基礎(chǔ)研究者占優(yōu)勢，2007—2016年間，臨床研究者總占比為22.2%～28.9%，比例沒有差異變化。

圖5 我國三大人才評選項目中臨床研究者占比。每個時間間隔有三個條帶，分別代表全國院士、長江學(xué)者和杰出青年學(xué)者的人數(shù)。每個條帶分為兩個部分，下方代表全國學(xué)者中基礎(chǔ)研究人員的數(shù)量，上方代表臨床研究人員的數(shù)量，基礎(chǔ)科學(xué)研究者在數(shù)量上有明顯的優(yōu)勢

3 討論

本研究結(jié)果表明，2007—2016年的10年間我國發(fā)表臨床研究文章數(shù)量呈上升趨勢，從2012年起有較大幅度的上升，拉開了與除美國外其他國家的差距，并在2016年位居全世界臨床文章發(fā)表數(shù)量的第二位。但是我國發(fā)表的臨床研究成果在國際上的相對影響力并沒有提高。

中國臨床研究面臨基金缺乏、人才缺乏、審批繁瑣、多中心研究網(wǎng)絡(luò)缺乏等問題［16］。2012年我國科技部提出要大力發(fā)展臨床研究，并隨之推出一系列解決政策。2016年起科技部設(shè)立了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究專項，總投入9 226萬美元。在2016年的29個重點項目中，臨床研究占比高達(dá)51.7%（15項），2017年占53.6%（18項），相較之前嚴(yán)重偏向基礎(chǔ)的基金分布（臨床研究基金僅為基礎(chǔ)四分之一）有了長足的進(jìn)步［17］。2013年開始分批建立國家級臨床研究中心，建設(shè)覆蓋2100所醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床協(xié)同研究網(wǎng)絡(luò)，并開展隊列研究143項，獲得科技成果專利254項，建立指南規(guī)范151項，逐步布局各主要疾病領(lǐng)域，在數(shù)量和規(guī)模上都獲得較為可觀的成就。2017年5月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）提出修改臨床試驗審核程序，從而使中國臨床試驗審核進(jìn)程將大大加快［18］。這一系列國家政策的出臺表明我國已經(jīng)開始重視并實際推動臨床研究的發(fā)展。

自2012年一系列政策出臺后，我國臨床研究的數(shù)量雖有較大的上升，然而能以國際影響力為代表的臨床研究的質(zhì)量卻沒有明顯改善。人才是科研水平的重要保證，而國家高端人才稱號的評選機(jī)制在某種程度上對從事科學(xué)研究工作者有國家層面的重要方向引領(lǐng)作用。而根據(jù)我們的結(jié)果，我國人才評選中臨床研究者的占比不到30%，且十年時間內(nèi)該比例并沒有顯著變化。這可能提示在國家發(fā)展臨床研究的大方向中，仍然存在著人才的評價激勵體系的不協(xié)同。另外，在人才引進(jìn)方面也不容樂觀。我國國家級的人才引進(jìn)項目主要有千人計劃和長江學(xué)者計劃，多以基礎(chǔ)研究人才為醫(yī)學(xué)人才引進(jìn)目標(biāo)。而且目前即使在大型教學(xué)醫(yī)院仍然缺乏臨床研究平臺，缺乏對臨床研究人才被引入的吸引力，導(dǎo)致多數(shù)高素質(zhì)臨床研究人員從國外歸國后只能在企業(yè)就職。

人才的評定激勵體系改革目前仍和我國近年大力促進(jìn)臨床研究發(fā)展的多項推動措施缺乏聯(lián)動。如何改變這一不協(xié)調(diào)的現(xiàn)象值得深思。目前我國人才評價以專家評審為主要方式，這一評價機(jī)制也廣泛運用于世界各國，并證明能相對有效的篩選出高價值的科學(xué)研究工作者。但評定專家的構(gòu)成很大程度上影響了評估結(jié)果。如在國家級人才項目長江學(xué)者的評審中，首先需要經(jīng)過專家推薦候選人和同行專家評審［19］。而我國只有獲得過長江學(xué)者或其他國家高端人才稱號的專家才可以進(jìn)行推薦。同時，國家高端人才的評審系統(tǒng)又以既往高端人才稱號獲得者為主，導(dǎo)致了高端人才構(gòu)成比例的固定化，近10年我國高端人才中臨床和基礎(chǔ)研究者的比例幾乎沒有變化也側(cè)面證實了這一點。另外，我國人才機(jī)制中評審專家為抽選制，而在專家?guī)旎A(chǔ)研究和臨床研究沒有分開并長期以基礎(chǔ)研究者為主導(dǎo)，而被抽選的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專家可能對臨床研究成果的實踐意義并不熟悉，導(dǎo)致對臨床人才價值的誤判。

人才是發(fā)展科學(xué)研究最為重要的資源，是高質(zhì)量研究的保證和發(fā)動機(jī)，但這一資源目前還沒有被有效引入到國家臨床醫(yī)學(xué)研究體系，制約了我國臨床研究的發(fā)展。在現(xiàn)代化綜合醫(yī)院建設(shè)上，建立臨床醫(yī)學(xué)研究所（中心），開展臨床醫(yī)學(xué)與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)共建，促進(jìn)臨床與基礎(chǔ)深度融合，優(yōu)化共建人才培養(yǎng)，將有利于提升醫(yī)院綜合科研水平［20-21］。在目前國家一系列政策推動臨床研究發(fā)展的大方向上，如果能夠協(xié)調(diào)人才激勵機(jī)制的創(chuàng)新和改革，使之與我國臨床研究發(fā)展的大方向協(xié)同，有望為我國臨床研究的發(fā)展帶來質(zhì)的飛躍。對此，我們建議可以在國家高端人才的評選中把臨床醫(yī)學(xué)作為獨立評估方向，與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究分開，邀請臨床專家或第三方臨床研究權(quán)威機(jī)構(gòu)對臨床型人才進(jìn)行專業(yè)評選。其次，加強臨床型人才的引進(jìn)力度，鼓勵醫(yī)院或其他研究機(jī)構(gòu)為高素質(zhì)的臨床型人才提供平臺，并將之納入國家級人才評定體系，最終有效提升我國臨床研究質(zhì)量和國際影響力。

中國作為發(fā)展中國家改革的典范，近三十年來一直在改革中前行。希望本研究結(jié)果能為我國醫(yī)學(xué)研究改革提供參考。我們在科技興國的過程中遇到的這些問題，亞洲其他正在力行改革的發(fā)展中國家也將遲早或者正在面對。希望我們在發(fā)現(xiàn)問題后的反思和面對問題所做的努力，能為其他發(fā)展中國家提供有益的啟示。