Gustave Roussy Immune評(píng)分評(píng)估不可切除食管鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的價(jià)值

曾玉婷 孫新臣

食管癌（esophageal carcinoma，EC）是發(fā)病率和致死率較高的惡性腫瘤［1］。同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）是不可切除EC的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，部分患者接受CCRT后可獲得長期生存，但也有部分患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)［1?2］。預(yù)后的異質(zhì)性提示對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并尋找可靠的評(píng)估指標(biāo)尤為重要。系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)被證實(shí)與腫瘤療效和生存相關(guān)［3］，炎癥指標(biāo)及其衍生參數(shù)，例如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)/單核細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（lymphocyte/monocyte ratio，LMR）等已被作為評(píng)估腫瘤患者生存預(yù)后指標(biāo)［4?5］。營養(yǎng)狀況［6］、乳酸脫氫酶（lactate dehydroge?nase，LDH）等［7］也被報(bào)道與腫瘤進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)，可用于評(píng)估腫瘤患者預(yù)后。BIGOT等［8］基于LDH、NLR和血清白蛋白（albumin，ALB）3個(gè)指標(biāo)構(gòu)建Gustave Roussy Immune評(píng)分（GRIm?Score），用于篩選計(jì)劃行免疫治療的進(jìn)展期腫瘤患者。隨后GRIm?Score在肺癌、可切除食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）患者的預(yù)后評(píng)估中也被證實(shí)具有臨床指導(dǎo)意義［9?10］。但GRIm?Score在不可切除ESCC預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值尚不清楚，基于ESCC預(yù)后的異質(zhì)性，本研究旨在探討放化療前GRIm?Score評(píng)估不可切除ESCC患者預(yù)后的效能。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2013年1月至2018年6月于本院接受CCRT治療的ESCC患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)臨床和影像學(xué)評(píng)估為不可切除的局部晚期ESCC，或具有手術(shù)禁忌證；⑵接受針對(duì)性CCRT且未接受新輔助治療；⑶首次放療前1周內(nèi)進(jìn)行血常規(guī)及生化檢查；⑷ZPS（Zubrod?ECOG?WHO performance status）評(píng)分0～2分；⑸年齡18～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他惡性腫瘤者；⑵存在放化療相關(guān)禁忌證者；⑶臨床和隨訪資料不完整者。本研究經(jīng)本院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方案

所有患者均采用6?MV X線直線加速器照射，總劑量60～66 Gy（2.0 Gy/次，5次/周）；2個(gè)周期同步化療，具體方案：RP方案（雷替曲塞2.5 mg/m2d1+順鉑25 mg/m2，d1～3），TP方案（多西紫杉醇 60 mg/m2+順鉑25 mg/m2，d1～3）。其中25例患者因不可耐受化療相關(guān)毒副作用，僅接受1個(gè)周期同步化療；69例患者完成CCRT治療計(jì)劃后接受了2～4個(gè)周期鞏固化療，方案包括RP方案、TP方案。

1.3 GRIm?Score定義

2017年BIGOT等［8］首次提出GRIm?Score，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：⑴LDH賦值：正常值范圍內(nèi)計(jì)為0分，大于正常值上限（ULN）計(jì)為1分；⑵ALB賦值：≥35 g/L計(jì)為0分，＜35 g/L計(jì)為1分；⑶NLR賦值：≤6計(jì)為0分，＞6：計(jì)為1分；總分≤1分為低組，＞1分為高組?？紤]不同病種、不同研究中心檢驗(yàn)試劑和檢測方法的差異性及NLR臨界值的波動(dòng)性較大等因素，并結(jié)合既往相關(guān)研究的截?cái)嘀涤?jì)算方法［11］，本研究采用受試者工作特征（ROC）曲線計(jì)算首次放療前1周內(nèi)LDH、ALB、NLR的最佳截?cái)嘀担ˋLB：37.5 g/L，LDH：186.5 U/L，NLR：2.445），構(gòu)建改良后的GRIm?Score（modified GRIm?Score，mGRIm?Score），評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：⑴LDH賦值：≤186.5 U/L計(jì)為0分，＞186.5 U/L計(jì)為1分；⑵ALB賦值：≥37.5 g/L計(jì)為0分，＜37.5 g/L計(jì)為1分；⑶NLR賦值：≤2.445計(jì)為0分，＞2.445：計(jì)為1分；總分≤1分為低mGRIm?Score組，＞1分為高mGRIm?Score組。

1.4 隨訪

以門診復(fù)診或電話進(jìn)行隨訪，結(jié)束放化療后2年內(nèi)，每隔3個(gè)月對(duì)患者隨訪1次，之后每隔6個(gè)月進(jìn)行1次隨訪，隨訪截至2020年6月。隨訪內(nèi)容包括實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、生化檢查、血清腫瘤標(biāo)志物）、上消化道造影及頸部、胸部、腹部增強(qiáng)CT掃描。中位隨訪時(shí)間為27.5個(gè)月（范圍：1.0～81.0個(gè)月），期間無失訪患者。總生存期（OS）定義為自CCRT至因任何原因死亡的時(shí)間；無進(jìn)展生存期（PFS）為從CCRT至腫瘤發(fā)生進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件、Medcalc 12.7軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法比較患者基線數(shù)據(jù)間的差異，采用Kaplan?Meier生存分析繪制生存曲線，log?rank檢驗(yàn)分析曲線間的差異。使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)可能與生存預(yù)后相關(guān)的變量進(jìn)行單因素和多因素分。ROC曲線分析：將各指標(biāo)的具體數(shù)值作為預(yù)測變量，OS中的“死亡”作為結(jié)局變量，最大約登指數(shù)對(duì)應(yīng)的指標(biāo)具體值即為最佳截?cái)嘀担肦OC曲線下面積（AUC）評(píng)估預(yù)測效能，Z檢驗(yàn)比較各指標(biāo)AUC間的差異。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入150例患者進(jìn)行分析，其中男性125例（83.3%）、女性25例（16.7%），確診時(shí)的中位年齡為65歲（范圍：37～79歲）；病灶原發(fā)部位占比：上段食管（頸+胸上段）占48.0%（72/150），中段食管（胸中段）占28.0%（42/150），下段食管（胸下+腹段）占24.0%（36/150）；食管原發(fā)灶長度中位數(shù)為6 cm；根據(jù)第八版AJCC臨床TNM分期［12］，Ⅱ期、Ⅲ期和ⅣA期的患者占比分別為16.7%（25/150）、2.7%（4/150）、80.6%（121/150）。

2.2 mGRIm?Score與臨床病理特征的關(guān)系

mGRIm?Score與ESCC患者腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率有關(guān)（P=0.012），高組較低組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率更高，與性別、年齡、病灶長度、病灶原發(fā)部位、TNM分期等未見明顯相關(guān)性（均P＞0.05），見表1。

表1 mGRIm‐Score與ESCC患者臨床病理特征的關(guān)系Tab.1 Relationship between mGRIm‐Score and clinical character‐istics of ESCC patients

2.3 生存分析

高 mGRIm?Score組和低 mGRIm?Score組患者的mOS分別為17.0個(gè)月（95%CI：9.6～24.4個(gè)月）和48.0個(gè)月（95%CI：38.9～57.1個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）；1年OS率分別為57.5% 和76.7%，3年分別為32.7%和55.8%，見圖1A。高mGRIm?Score組和低mGRIm?Score組患者mPFS分別為12.0個(gè)月（95%CI：9.5～14.5個(gè)月）和 25.0個(gè)月（95%CI：15.7～52.4個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）；1年P(guān)FS率分別為45.2%和67.5%，3年分別為28.5%和47.8%，見圖1B。根據(jù)ALB、LDH和NLR截?cái)嘀祵⒒颊叻纸M ，結(jié)果顯示 ALB＜37.5 g/L、LDH＞186.5 U/L 和NLR＞2.445患者的OS更差（均P＜0.05），見圖2。

圖1 高mGRIm‐Score和低mGRIm‐Score患者的生存曲線Fig.1 Survival curves of patients with high and low mGRIm‐Score

圖2 根據(jù)ALB、LDH和NLR分組繪制Kaplan‐Meier生存曲線圖Fig.2 Kaplan‐Meier survival curves for patients grouped by ALB,LDH and NLR

2.4 單因素和多因素分析

單因素Cox回歸顯示，T4期、N+期、ⅣA期、ZPS為2、mGRIm?Score高組、LDH＞186.5 U/L、ALB＜37.5 g/L和NLR＞2.445均與較差的OS相關(guān)；多因素Cox分析結(jié)果顯示，T4期、N+期、mGRIm?Score高組是影響OS獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。多因素Cox回歸結(jié)果顯示，T4期、N+期、mGRIm?Score高組是影響PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表2 影響OS的單因素和多因素Cox回歸分析Tab.2 Univariable and multivariable Cox regression analysis of OS

表3 影響PFS的單因素和多因素Cox回歸分析Tab.3 Univariable and multivariable Cox regression analysis of PFS

2.5 ROC曲線分析

以死亡為因變量進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示mGRIm?Score、LDH、ALB和 NLR 的敏感度分別為0.585、0.585、0.447 和 0.766；特異度分別為 0.661、0.643、0.821和0.464；AUC分別為0.618、0.605、0.634和0.610（均P＜0.05），但各指標(biāo)的AUC差異無統(tǒng)計(jì)意義（均P＞0.05），見圖3。

圖3 mGRIm‐Score、LDH、ALB及NLR的ROC曲線Fig.3 ROC curves for the mGRIm‐Score,LDH,ALB,and NLR

3 討論

ALB可以反映機(jī)體營養(yǎng)狀況，伴營養(yǎng)不良或慢性持續(xù)炎癥反應(yīng)時(shí)，肝臟合成ALB能力下降，血清ALB降低，甚至導(dǎo)致低蛋白血癥［13］。ALB還可作為一種抗氧化劑和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而影響藥物療效，有研究報(bào)道低蛋白血癥患者化療療效欠佳［14］。目前基于ALB也已構(gòu)建了營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（NRI）或預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（PNI）等評(píng)估EC患者預(yù)后的指標(biāo)［15?16］。 NLR可間接反映機(jī)體的抗腫瘤能力［17］。同樣，LDH被認(rèn)為可能通過乳酸分泌、調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白以及活性氧（ROS）和激活上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）途徑等參與腫瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移［18］。在食管癌方面，一項(xiàng)納入6個(gè)研究中心的針對(duì)進(jìn)展期EC的前瞻性研究結(jié)果顯示PS評(píng)分、LDH和化療方案為獨(dú)立預(yù)后因素［19］。亦有研究表明，在ES?CC中較高的LDH水平與更差的預(yù)后相關(guān)［20］。

ALB、LDH和NLR等血液學(xué)檢查結(jié)果在臨床工作中均易于獲取，但影響因素較多，目前也尚無公認(rèn)的截?cái)嘀?。關(guān)于確定ESCC預(yù)后指標(biāo)截?cái)嘀档姆椒ǎ壳爸饕蠷OC曲線計(jì)算法、X?tile軟件分析法、Cut?off Finder Application（截?cái)嘀祽?yīng)用程序）、SAS軟件計(jì)算法或根據(jù)計(jì)算中位數(shù)取值以及使用研究單位規(guī)定的指標(biāo)正常值范圍等［11，20?25］。在 ESCC 相關(guān)研究中，NLR、LDH和ALB的截?cái)嘀等≈捣秶謩e介于1.89～6.4［11，21，23，26］，133.5～361［20，22，24］，35～45［22，25，27］，從 這一結(jié)果可以看出血液學(xué)指標(biāo)波動(dòng)性較大，但這些研究多以可切除的早期ESCC為主。LI等［26］研究以接受針對(duì)性CCRT的局部晚期ESCC患者為研究對(duì)象，結(jié)果顯示治療前NLR（截?cái)嘀?2.64）是判斷生存的獨(dú)立預(yù)后因素。DAI等［21］研究也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，即治療前NLR（截?cái)嘀?2.1）與行針對(duì)性放化療的ESCC患者生存相關(guān)。本研究采用ROC曲線分析法，NLR，LDH和ALB的截?cái)嘀等≈稻谝陨涎芯咳≈捣秶鷥?nèi)，且發(fā)現(xiàn)放化療前高mGRIm?Score患者的OS和PFS均低于低mGRIm?Score患者，經(jīng)多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)mGRIm?Score是預(yù)測OS和PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。雖然評(píng)估預(yù)測效能時(shí)，mGRIm?Score的AUC與ALB、LDH和NLR的AUC無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但與單一指標(biāo)相比，mGRIm?Score仍具備一定優(yōu)勢。因此，認(rèn)為基于免疫炎癥反應(yīng)、腫瘤侵襲性和營養(yǎng)狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)，可對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，綜合評(píng)估患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

綜上所述，本回顧性研究發(fā)現(xiàn)基于CCRT前的LDH、ALB和NLR血液學(xué)指標(biāo)構(gòu)建的mGRIm?Score是預(yù)測不可手術(shù)ESCC患者OS和PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，可作為臨床工作評(píng)估不可手術(shù)ESCC患者預(yù)后的綜合性指標(biāo)。然而，非常規(guī)的截段值可能限制了研究結(jié)果的可解釋性和外推性，期待大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步探索mGRIm?Score在ESCC患者預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值和臨床意義。