六種分期系統(tǒng)預(yù)測AFP陰性肝細胞癌患者術(shù)后預(yù)后價值的比較

胡嘯吟 張杰 趙婧菲 詹國華 李遠寬 向邦德

肝細胞癌（HCC）是臨床上常見的惡性腫瘤，全球每年約有250 000例患者死于肝癌，其中一半以上在我國，在我國肝癌也高居癌癥死亡率第二位［1?3］。測定血清甲胎蛋白（AFP）水平在臨床上不僅應(yīng)用于篩査肝癌的高危因素，也用于臨床診斷、預(yù)后隨訪。AFP聯(lián)合影像學(xué)也被常規(guī)用于治療后的隨訪，但僅適用于治療前AFP升高的HCC患者［4］。對于AFP陰性（＜20 ng/mL）的HCC患者，這一標(biāo)準(zhǔn)并不能評估預(yù)后，而我國約有三分之一的HCC患者AFP呈陰性，因此該類患者的預(yù)后預(yù)測還需要進一步探討［5?6］。

目前最常用的肝癌分期系統(tǒng)包括巴塞羅那肝癌分期（BCLC）、中國肝癌分期（CNLC）、TNM分期系統(tǒng)、日本整體分期評分系統(tǒng)（JIS）、意大利肝臟腫瘤評分（CLIP）和奧田邦雄分期系統(tǒng)（Okuda），但各分期均未區(qū)分AFP陽性和陰性人群進行單獨探討。有研究對這些分期系統(tǒng)的預(yù)后預(yù)測價值進行了比較，但是結(jié)果也存在分歧［7?9］。有文獻報道BCLC分期更適合AFP陽性HCC患者的預(yù)后預(yù)測［10］，而對于AFP陰性HCC患者，鮮見報道比較上述6種分期系統(tǒng)的預(yù)后預(yù)測價值。本研究探討不同肝癌分期系統(tǒng)在血清AFP陰性且行肝切除術(shù)的HCC患者中的預(yù)后預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2012年1月至2017年12月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽胰脾外科接受肝切除術(shù)治療且AFP陰性的HCC患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)肝切除術(shù)治療且術(shù)后病理診斷為HCC；⑵術(shù)前血清學(xué)檢查提示AFP＜20 ng/mL；⑶首次入院接受肝切除術(shù)治療，且無其他惡性腫瘤疾病史；⑷術(shù)前評估肝功能Child?Pugh評分A級或B級。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴因肝癌破裂出血行急診手術(shù)者；⑵病歷資料不完整或圍手術(shù)期死亡者；⑶隨訪時間＜3個月者；⑷合并嚴重心、肺、肝、腎、腦等疾病者；⑸失訪者。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院理論委員會審核批準(zhǔn)，所有入組患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 資料收集及術(shù)后隨訪

一般資料包括年齡、性別。血液學(xué)檢查包括乙肝表面抗原（HBsAg）定性、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBiL）、白蛋白（ALB）、凝血酶原時間（PT）、紅細胞（RBC）、白細胞（WBC）、血小板（PLT）、血紅蛋白（Hb）、門脈癌栓（PVTT）、微血管侵犯（MVI）、Child?Pugh肝功能分級。病理學(xué)指標(biāo)包括有無肝硬化、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、分化程度、有無包膜、有無大血管及微血管癌栓等。

以門診和電話方式進行隨訪，隨訪內(nèi)容包括患者身體狀況，死亡時間及原因。術(shù)后3個月內(nèi)每個月復(fù)查1次，之后每3個月復(fù)查1次，2年后每6個月復(fù)查1次。復(fù)查項目包括血常規(guī)、生化常規(guī)、血清AFP、肝臟超聲，必要時完善CT或MRI檢查?？偵嫫冢∣S）為患者首次入院至死亡時間或末次隨訪時間。隨訪截至2019年12月31日。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0、Medcalc 19.6.0和SAS 9.4軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料釆用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，分類數(shù)據(jù)采用n（%）表示。采用受試者工作特征（ROC）曲線評價6個肝癌分期系統(tǒng)預(yù)測OS的效能，計算ROC曲線下面積（AUC）、靈敏度及特異度，AUC兩兩比較采用Delong檢驗。進一步采用時間依賴的ROC曲線計算6個分期系統(tǒng)預(yù)測1、3、5年生存率的AUC值并進行比較。在6個分期系統(tǒng)的總生存率ROC曲線中取最大約登指數(shù)作為最佳預(yù)測切點進行分組，分別將BCLC、CNLC、TNM、JIS、CLIP、Okuda分期分為高危組和低危組。以Kaplan?Meier法繪制生存曲線，log?rank檢驗比較生存曲線的差異，結(jié)合6個分期的AUC評估該分期系統(tǒng)的分層能力［11?12］；采用SAS 9.4軟件進行似然比檢驗評價6個分期系統(tǒng)的預(yù)測價值，似然比χ2值是同時反映靈敏度和特異度的復(fù)合指標(biāo)，該值越大，說明預(yù)測效果越好［13?14］。本研究以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

選取529例患者，剔除157例，最終納入372例。其中男性334例，女性38例，平均年齡（51.8±10.0）歲。中位隨訪時間為37個月，1、3、5年總生存率分別為93%、54%、22%。臨床分期及其他病理指標(biāo)見表1。

表1 AFP陰性HCC患者的臨床病理資料Tab.1 Clinicopathological charactersitics of patients with AFP‐negative HCC

2.2 6個分期系統(tǒng)預(yù)測AFP陰性HCC患者OS的效能

ROC曲線分析顯示，CNLC的AUC為0.682，以Ⅱb期為預(yù)測切點，對應(yīng)的靈敏度為0.655，特異度為0.691，在6個分期系統(tǒng)中AUC最高。其次是BCLC分期系統(tǒng)，AUC為0.675，以B期為預(yù)測切點，對應(yīng)的靈敏度為0.636，特異度為0.656。CNLC分期系統(tǒng)AUC略優(yōu)于BCLC分期系統(tǒng)，明顯優(yōu)于其他分期系統(tǒng)（均P＜0.05），見圖1、表2。

圖1 AFP陰性HCC患者采用不同分期系統(tǒng)預(yù)測術(shù)后OS的ROC曲線Fig.1 ROC curves of patients with AFP‐negative HCC using differ‐ent staging systems to predict OS after surgery

表2 6 個分期系統(tǒng)預(yù)測AFP 陰性HCC 患者OS 的價值Tab.2 Prediction of OS in patients with AFP‐negative HCC by6 staging systems

進一步繪制時間依賴的ROC曲線，結(jié)果顯示CNLC、BCLC、CLIP、JIS、TNM和Okuda分期系統(tǒng)預(yù)測1年生存率的AUC分別為 0.670、0.668、0.617、0.605、0.611和0.552，兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；各分期系統(tǒng)預(yù)測3、5年生存率的AUC比較差異無統(tǒng)計意義（均P＞0.05）。其中CNLC預(yù)測1、3、5年生存率的AUC均最大，見表3。說明預(yù)測1、3、5年生存率中，CNLC分期表現(xiàn)出優(yōu)于其他分期系統(tǒng)的區(qū)分度。

表3 6個分期系統(tǒng)預(yù)測AFP陰性HCC患者1、3、5年生存率的價值Tab.3 Comparison of the value of 6 staging systems on the 1‐,3‐,and 5‐year survival rate of patients with AFP‐negative HCC

2.3 6個分期系統(tǒng)的危險分層能力比較

根據(jù)ROC曲線將BCLC、CNLC、TNM、JIS、CLIP、Okuda分期分為高危組和低危組，采用Kaplan?Meier法繪制不同分期系統(tǒng)通過預(yù)測切點分組的生存曲線，log?rank檢驗顯示P值均＜0.05，見圖2。表明 6個分期系統(tǒng)均有良好的危險分層能力。

圖2 6個分期系統(tǒng)的Kaplan‐Meier生存曲線Fig.2 Kaplan‐Meier survival curves of 6 staging systems

2.4 6個分期系統(tǒng)生存曲線的似然比檢驗比較

似然比檢驗結(jié)果顯示，CNLC（χ2=39.575，P=0.011）的似然比卡方值最大，CLIP（χ2=26.589，P=0.011）、TNM（χ2=23.951，P=0.043）、JIS（χ2=20.150，P=0.020）和 BCLC（χ2=23.316，P=0.005）相似，均遠大于 Okuda（χ2=7.848，P=0.039）。表明CNLC預(yù)測AFP陰性HCC患者生存曲線的價值最高。

3 討論

肝癌預(yù)后影響因素較多，由于病因以及人種等差異，國際上目前仍然沒有統(tǒng)一的預(yù)后判斷方案。在眾多的肝癌分期系統(tǒng)中，BCLC分期系統(tǒng)仍是當(dāng)前世界范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的系統(tǒng)。該分期系統(tǒng)較細致地對腫瘤發(fā)展及肝功能進行評估，尤其是早期肝癌［15?16］。但是BCLC分期系統(tǒng)基于外國患者提出，在歐美國家中丙型肝炎病毒（HCV）感染和酒精性肝病是肝癌的主要病因，而我國肝癌患者的主要病因為乙型肝炎病毒（HBV）感染［17?18］。TNM分期系統(tǒng)是顯示患者基本狀態(tài)和腫瘤狀態(tài)比較有代表性的分期系統(tǒng)，但是用于HCC預(yù)后評估只關(guān)注腫瘤的狀態(tài)而忽視肝功能和貯備功能，而Okuda、CLIP和JIS分期系統(tǒng)則主要適用于非手術(shù)治療的HCC患者［19］。2017年，在依據(jù)我國患者一般情況、肝腫瘤情況和肝功能情況下建立了中國CNLC分期方案，并在2019年中國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范中更新。CNLC分期系統(tǒng)與傳統(tǒng)的BCLC分期系統(tǒng)相比，在病因和人種的采集上都更貼合我國人群，更新時間也更近，在指導(dǎo)治療方面也有一些獨到的見解，如對進展更嚴重的肝癌采用切除、移植和經(jīng)動脈化療栓塞（TACE），也鼓勵TACE結(jié)合其他療法（如消融）或全身療法（如索拉非尼）［15］。但是，目前6種分期系統(tǒng)均未區(qū)分AFP陽性和陰性人群進行單獨探討，而且哪種分期系統(tǒng)更適于預(yù)測AFP陰性HCC患者預(yù)后鮮有報道。此外，關(guān)于AFP與血清HBV的關(guān)系也尚無定論［20］。有研究報道AFP水平會隨著肝癌患者HBV感染比例增加而升高，且可能是由于HBV感染細胞中的HBVx蛋白與抑癌基因p53結(jié)合，降低了p53對AFP表達的抑制，從而導(dǎo)致AFP過度表達［9，21］。因此，從病因?qū)W和人種角度分析，CNLC分期可能是最適合我國人群的分期系統(tǒng)［22］。

本研究結(jié)果顯示CNLC的AUC為0.682，在6個分期系統(tǒng)中最高，對應(yīng)的靈敏度和特異度分別為0.655、0.691，其次是BCLC分期系統(tǒng)。在區(qū)分度、分層能力及似然比檢驗結(jié)果中CNLC也都表現(xiàn)出預(yù)測AFP陰性HCC患者術(shù)后總生存率的顯著價值。說明在6個分期系統(tǒng)中，CNLC分期是預(yù)測AFP陰性HCC患者預(yù)后的最佳分期系統(tǒng)。有預(yù)測模型基于5個血清標(biāo)志物ALB、膽紅素、AFP?L3、AFP和脫?γ?羧基凝血酶原將患者分為6類，該分期系統(tǒng)僅需1個血清樣本即可計算出分期，且各分期指標(biāo)描述客觀［23］。提示未來可以把血清標(biāo)志物整合到肝癌的生存預(yù)測系統(tǒng)中，有望進一步提高預(yù)測系統(tǒng)的敏感度及特異度，減小病因?qū)W等原因?qū)е碌臏?zhǔn)確度降低，完善預(yù)測腫瘤患者預(yù)后的體系［24］。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)在6個分期系統(tǒng)中，CNLC分期是預(yù)測AFP陰性HCC患者預(yù)后的最佳分期系統(tǒng)。但本研究為回顧性研究且樣本量較小，因此仍需擴大樣本量進行多中心臨床研究證實。