新生兒持續(xù)性肺動脈高壓診治進展

牟杰 包蕾

【摘要】 新生兒持續(xù)肺動脈高壓（PPHN）是指出生后，因各種病因?qū)е路窝茏枇Τ掷m(xù)增加引起肺動脈壓高于體循環(huán)壓，右心腔靜脈血流通過卵圓孔和/或動脈導(dǎo)管產(chǎn)生大量的右向左分流，是多種因素所致的臨床綜合征。母親吸煙，胎兒宮內(nèi)生長受限、雙胎輸血綜合征及部分遺傳基因位點是PPHN的潛在高危因素。超聲心動圖是診斷新生兒肺動脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，超敏肌鈣蛋白T、血管內(nèi)皮生長因子、白細胞介素-17及轉(zhuǎn)化生長因子-β1能間接反映PPHN的嚴(yán)重程度，為其診斷提供新的手段。在治療方面，重組人超氧化物歧化酶（SOD）、sGC激活劑、類固醇激素、四氫生物蝶呤（BH4）及其前體，對PPHN的病理生理模型均有改善作用，為筆者下一步研究提供新的方向。

【關(guān)鍵詞】 新生兒肺動脈高壓 病因 臨床表現(xiàn) 診斷 治療

[Abstract] Neonatal persistent pulmonary hypertension （PPHN） refers to the clinical syndrome caused by multiple factors after birth， when pulmonary vascular resistance increases continuously due to various causes， causing pulmonary arterial pressure to be higher than systemic circulation pressure， and the right cardiac vena cava blood flows through the egg foramen and/or arterial catheter， producing a large number of right-to-left shunt. Maternal smoking， fetal intrauterine growth restriction， twin transfusion syndrome and some genetic loci are potential risk factors for PPHN. Supersonic and enchanted the graph is the gold standard in the diagnosis of neonatal pulmonary hypertension， hs-cTnT， IL-17， VEGF and TGF-β1 can indirectly reflect the severity of the PPHN， provide new means for the diagnosis. In terms of treatment， recombinant human superoxide dismutase （SOD）， sGC activator， steroid hormone， tetrahydrobiopterin （BH4） and its precursors all improved the pathophysiological model of PPHN， providing a new direction for our next research.

[Key words] Neonatal pulmonary hypertension Pathogeny Clinical manifestation Prognosis Treatment

First-authors address： Childrens Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400014， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.08.045

如果圍產(chǎn)期肺循環(huán)過渡不良，血液通過未閉的卵圓孔及動脈導(dǎo)管從肺內(nèi)分流出去，導(dǎo)致頑固性低氧血癥，最終導(dǎo)致新生兒持續(xù)性肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of newborn， PPHN）。這是一種沒有最佳的預(yù)防或治療策略的綜合征。雖然對于該綜合征的治療手段逐步更新，但其仍是全球新生兒中心發(fā)病和死亡的主要原因。認識、診斷、治療該病成為新生兒臨床工作的重中之重，現(xiàn)將相關(guān)內(nèi)容綜而述之。

1 病因

1.1 胎兒因素 新生兒呼吸窘迫綜合征患兒的肺表面活性劑合成或釋放不足，肺順應(yīng)性降低，通氣換氣功能障礙，導(dǎo)致低氧血癥和高碳酸血癥。酸中毒引起肺血管收縮增加了血液從右到左的分流，這些都是PPHN的發(fā)病基礎(chǔ)[1]。胎糞吸入綜合征中胎糞引起氣道機械阻塞，導(dǎo)致空氣滯留、惡性膨脹，增加氣胸風(fēng)險。胎糞素也能滅活表面活性劑，通過釋放細胞因子觸發(fā)炎癥反應(yīng)，增加血管收縮素的產(chǎn)生。PPHN可能是肺炎或敗血癥的并發(fā)癥，細菌內(nèi)毒素從多種機制引起肺動脈高壓，包括釋放血栓素、內(nèi)皮素和多種細胞因子。剖宮產(chǎn)分娩會導(dǎo)致新生兒內(nèi)源性肺血管舒張劑合成受限，保護性抗氧化劑水平降低。此外，剖宮產(chǎn)分娩會增加嬰兒患呼吸窘迫綜合征的風(fēng)險，同時內(nèi)皮素-1水平也會隨之升高，這可能會間接導(dǎo)致PPHN的發(fā)病率升高。將選擇性分娩延遲至妊娠39周或更晚，同時母體產(chǎn)前補充抗氧化劑，可能會把剖宮產(chǎn)相關(guān)的PPHN發(fā)病風(fēng)險系數(shù)降至最低[2]。新生兒膈疝的發(fā)病率為1/（2 000～3 000），死亡率為60%，但是其最重要的死因為難治性肺動脈高壓[3]。血管密度減少及肺血管總橫截面減少是先天性膈疝的重要生理基礎(chǔ)。同時內(nèi)皮一氧化氮合酶表達降低，內(nèi)皮素表達升高也是繼發(fā)肺動脈高壓的病理生理基礎(chǔ)。宮內(nèi)動脈導(dǎo)管關(guān)閉引起血流動力學(xué)改變或者生后常見左向右分流的先天性心臟病引發(fā)肺動脈血管壓力增加，繼發(fā)右心衰竭。左心功能不全，射血分?jǐn)?shù)降低，導(dǎo)致肺靜脈淤血，繼發(fā)肺動脈高壓。但兩者治療策略則不盡相同，前者以降低肺動脈壓力為主，后者以改善左心功能為主。雙胎輸血綜合征新生兒PPHN的風(fēng)險比非復(fù)雜單絨毛膜雙胎增加了10倍。PPHN更常發(fā)生在早產(chǎn)和受贈雙胞胎中，尤其是在出生時有貧血的情況下[4]。流行病學(xué)研究表明黑色人種和亞洲母親與PPHN的發(fā)病顯著相關(guān)。男性也是PPHN的發(fā)病因素[5]。據(jù)報道宮內(nèi)生長受限與PPHN風(fēng)險增加有關(guān)[6]。認為子宮胎盤功能不全可通過羊水過少和胎兒慢性缺氧兩種機制引起產(chǎn)后肺動脈高壓。右室壁增厚是肺動脈高壓的標(biāo)志，在宮內(nèi)生長受限的動物模型中十分常見[7]。EDN1基因中的rs2070699 SNP與呼吸窘迫新生兒發(fā)生PPHN易感性相關(guān)。在呼吸窘迫下rs2070699 SNP的T等位基因可能增加PPHN的風(fēng)險[8]。另有報道發(fā)現(xiàn)持續(xù)性肺動脈高壓患兒T1405N基因型的分布可能與無肺動脈高壓的患兒不同，他們發(fā)現(xiàn)PPHN患兒血漿中精氨酸和一氧化氮（NO）代謝物濃度較低[9]。

1.2 母體因素 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor， SSRI）是一種常用的抗抑郁藥，在一項病例對照研究中發(fā)現(xiàn)孕晚期煙草暴露與PPHN有關(guān)[10]。相似的發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)在一項大鼠研究中，認為是由于平滑肌細胞在肺動脈中的增殖[11]。非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs， NSAID）宮內(nèi)暴露也被認為是PPHN的另一個危險因素，因為大多數(shù)NSAID抑制前列腺素的合成，導(dǎo)致產(chǎn)前動脈導(dǎo)管閉合。文獻[12]對此進行了研究，發(fā)現(xiàn)NSAID代謝物的存在與PPHN的發(fā)展存在相關(guān)性。臍帶血中可替寧（尼古丁暴露的生物標(biāo)記）的濃度在PPHN嬰兒中比在健康對照組新生兒中更高。在小于30周妊娠期的早產(chǎn)兒中，產(chǎn)前吸煙會增加PPHN的風(fēng)險，提示對肺血管發(fā)育和成熟有毒性作用。在煙草煙霧的暴露下，發(fā)現(xiàn)肺動脈血管內(nèi)皮功能障礙，可導(dǎo)致部分血管收縮和平滑肌細胞增殖[13]。在一個胎兒羔羊的實驗?zāi)Ｐ椭校P者發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前暴露在香煙煙霧中會導(dǎo)致胎兒的肺血管持續(xù)收縮，并削弱血管擴張劑對氧張力升高的反應(yīng)[14]。產(chǎn)婦體重指數(shù)超標(biāo)、糖尿病、高血壓、貧血等均有不同文獻報道證實與PPHN發(fā)生相關(guān)[15]。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

當(dāng)出現(xiàn)吸氧所不能糾正的頑固性低氧血癥與肺部疾病、胸片嚴(yán)重程度不相符時，應(yīng)當(dāng)警惕發(fā)生新生兒肺動脈高壓的可能。臨床上常用上下肢動脈血氧分壓差（>10～20 mm Hg）及血氧飽和度差（>5%）來提示動脈導(dǎo)管左向右分流的存在[16]。心臟聽診?？陕劶暗诙囊粼鰪娀蛞蛉獍觋P(guān)閉不全產(chǎn)生的收縮期雜音。超聲心動圖是診斷PPHN金標(biāo)準(zhǔn)。心肌收縮力差，室間隔運動差，房間隔左偏，三尖瓣反流引起的湍流、動脈導(dǎo)管分流束等可以用來評估PPHN的病因和嚴(yán)重程度[16]。同時心臟超聲還能排除右向左分流的發(fā)紺型心臟畸形。B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide， BNP）被認為是PPHN的生物標(biāo)志物，能評估治療效果和預(yù)測反彈。然而，其在PPHN實際管理中的價值目前還不確切。一些中心用超聲心動圖與BNP水平來診斷早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良合并PPHN[17-18]。超敏肌鈣蛋白T主要由心肌細胞所分泌，是臨床心血管事件檢測的重要指標(biāo)之一。血管內(nèi)皮生長因子、白細胞介素-17及轉(zhuǎn)化生長因子-β1是血管內(nèi)皮細胞釋放細胞因子，他們參與了血管內(nèi)皮細胞損傷、異常增生等生理活動，導(dǎo)致肺血管重建，奠定了PPHN發(fā)生的病理基礎(chǔ)。在文獻[19-20]報告中分別提及以上4個指標(biāo)與PPHN的嚴(yán)重程度成線性正相關(guān)關(guān)系，對早期診斷疾病及評估臨床治療效果提供了新的檢測手段。

3 治療

3.1 機械通氣及肺表面活性物質(zhì) 機械通氣的目標(biāo)不僅要促進肺擴張，同時也要減少機械性肺部損傷，呼吸機參數(shù)設(shè)定中要允許一定程度的高碳酸血癥40～60 mm Hg和避免給予高濃度氧（吸入氧濃度>50%）。當(dāng)前越來越多的研究證實NO吸入聯(lián)合高頻振蕩通氣模式臨床治療更有效，對縮短患兒住院時間、改善血壓指標(biāo)、改善氧合、縮短機械通氣時間均有很好的效果[21-22]。表面活性劑在治療繼發(fā)性PPHN和呼吸衰竭方面的使用增加，可維持肺泡擴張，改善通氣/血流比值，增加NO治療的有效性，減少ECMO的需要。

3.2 血管擴張劑

3.2.1 N0吸入 NO于1995年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批準(zhǔn)用于治療PPHN。NO濃度的高低對治療效果影響不明顯。高濃度的NO吸入時，會導(dǎo)致出血風(fēng)險及藥物毒副作用，因此應(yīng)盡可能使用低濃度的NO來治療PPHN，故建議起始劑量20 ppm[23]。在NO撤離時應(yīng)逐步緩慢降低濃度至1 ppm或更低數(shù)值，避免發(fā)生反跳現(xiàn)象[24]。

3.2.2 PDE抑制劑 西地那非是PDE5的代表藥物，然而2014年時FDA強調(diào)了西地那非并不適用兒童，權(quán)衡藥物治療的利大于弊時，可考慮使用[25]。米力農(nóng)是一種選擇性的PDE3，可與NO聯(lián)用，減少NO停用后反跳現(xiàn)象的發(fā)生及舒張NO難治性PPHN的肺血管。在治療PPHN合并右心功能衰竭時，米力農(nóng)可作為首選治療[26]。

3.2.3 內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素-1是內(nèi)皮細胞合成的血管收縮劑，內(nèi)皮素-A介導(dǎo)的收縮功能增加與內(nèi)皮素-B介導(dǎo)的血管舒張功能的減少，可能導(dǎo)致PPHN的發(fā)生。波生坦是內(nèi)皮素拮抗劑的一種，可非選擇性的作用于內(nèi)皮素受體，舒張肺血管。但在兒童及新生兒使用中缺乏大樣本的隨機對照試驗和長期隨訪及藥效學(xué)研究，需要更多地臨床研究支持[27]。

3.2.4 前列環(huán)素 是血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的花生四烯酸通過環(huán)加氧酶和前列腺素合成酶轉(zhuǎn)化而成，其通過激活環(huán)腺苷酸和增加肺動脈平滑肌細胞cAMP，而達到松弛血管平滑肌細胞的作用。臨床常用的為吸入前列環(huán)素聯(lián)合NO，可發(fā)揮促進肺血管舒張協(xié)同作用，同時也可防止在NO停止時出現(xiàn)反彈性高血壓。目前，沒有證據(jù)證明或反對在新生兒PPHN中使用前列腺素[28]。

3.3 類固醇激素 Alsaleem等[29]在研究中發(fā)現(xiàn)氫化可的松治療可顯著改善收縮壓、氧合指數(shù)。在PPHN胎羊模型中，氫化可的松治療已被證明可以改善氧合，增加cGMP水平和降低ROS水平[30]。

3.4 ECMO的應(yīng)用 從1975年首次應(yīng)用臨床以后，ECMO對于新生兒預(yù)期生存率只有20%，目前ECMO的總存活率達80%[16]。當(dāng)所有的治療都失敗且PPHN是由可逆原因引起時，應(yīng)考慮ECMO治療。孕周<34周早產(chǎn)兒、染色體異常、致命的先天性畸形、無法糾正的心臟缺陷和嚴(yán)重的顱內(nèi)出血都禁止使用ECMO。該手段為肺部疾病恢復(fù)預(yù)留足夠時間，但其仍有不少不良反應(yīng)，包括出血、感染、血栓形成、不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)和臟器功能損傷等，撤機后仍可能出現(xiàn)致死性并發(fā)癥[31]。

3.5 其他 重組人超氧化物歧化酶（SOD），可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激活劑和產(chǎn)前類固醇是PPHN潛在的治療方法，目前仍需進一步臨床試驗[32]。四氫生物蝶呤（BH4）不僅是eNOS功能的重要輔助因子，也是一種重要的細胞內(nèi)抗氧化劑。作為BH4的前體墨蝶呤，可使eNOS重新耦合，糾正PPHN肺動脈血管生成受損內(nèi)皮細胞[33-35]。

隨著規(guī)范性治療的普及，尤其是一氧化氮吸入及ECMO的臨床應(yīng)用，如今PPHN的管理比10年前變得更容易，但死亡率保持不變，而且PPHN幸存者中有很大一部分人長期承受著后遺癥，包括慢性氧依賴、神經(jīng)發(fā)育障礙、中風(fēng)或聽力受損。但是這方面的數(shù)據(jù)有限，值得進一步研究跟進。

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（收稿日期：2020-12-17） （本文編輯：姬思雨）